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科研资讯| 功能和分子影像在抗癌药物研发中的应用

Published at: 2015年第1卷第S1期

章斌 1
1 苏州大学附属第一医院核医学科
关键词:

编者按:在药物研发中,生物标志物(biomarker)已经成为不可或缺的部分,分子及功能显像在抗癌药物研发中作用也逐渐成熟,在今年的7月2日,科研时间就推送过一篇发表在“Chinese Clinical Oncology” 杂志6月专刊的文章──“Christian Dittrich教授谈肿瘤药物研发变革”,现在,让我们跟随苏州大学附属第一医院核医学科的章斌,来品读一下今年6月份刊登在Chinese Clinical Oncology(译名:《中国临床肿瘤学杂志》,简称CCO)杂志上的精彩文章──“功能和分子影像在抗癌药物研发中的应用”吧!

 

作者在该综述中指出,在药物研发中,生物标志物(biomarker)是不可或缺的部分,其可作为反映病理生理过程或影响该过程的治疗反应的一种代表指标。理想的生物标志显像可为药物研发提供多用途服务,如疾病分期、病人筛选分层、风险评估、药代动力学/药效学、药物安全性和有效性评估等。在过去10年间,使用无创性的生物标志显像来评价药效变得越来越普及。单用解剖学影像来反映抗癌药物疗效,尤其是针对信号通路的靶向药物疗效是不合适的,为了更好地了解肿瘤微环境,必须选择靶向代谢关键途径的特异性生物标志显像。使用不同放射性示踪剂,如18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)、1-H-1-(3-[18F]氟-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑(18F-fluoromisonidazole, 18F-FMISO)和18F-氟代胸苷嘧啶(18F-fluorothymidine,18F-FLT)的正电子发射计算机辅助断层(positron emission tomography, PET)显像,和使用动态对比增强(dynamic contrast enhancing, DCE)-MRI或弥散加权(diffusion weighted, DW)-MRI的高端功能显像,在抗癌药物研发中越来越重要。

 

肿瘤学中最常用的PET示踪剂是18F-FDG,可测量肿瘤细胞的葡萄糖代谢水平,并应用于癌症患者早期疗效评价。最大标准摄取值(SUVmax)可定量反映FDG的摄取,SUVmax升高提示肿瘤具有侵袭性和预后差。Demetri等报道,胃肠道基质肿瘤(GIST)患者在用单剂量imatinib治疗后24 h就能用FDG-PET显像观察到肿瘤SUVmax值降低。另外,所有的肿瘤SUVmax升高的患者都伴随疾病进展,与CT或MRI显像提示进展结果一致。然而,SUV值的解读并非机械化的,它受多种因素的影响,解读分子影像的定量指标还需多实践。18F-FLT是一种反映细胞增殖的PET示踪剂,在细胞内的积聚依赖于人胸苷激酶-1(thymidine kinase 1,TK-1),癌细胞中的TK-1的活性比良性细胞高且TK-1的羧基端可发生突变,导致TK-1活性反常使磷酸化作用增强,从而使大量18F-FLT滞留在细胞中。肿瘤乏氧是重要的不良预后因素,并可导致多种肿瘤的放化疗耐药。FMISO是第一个用于临床的PET肿瘤乏氧显像剂,至今仍广泛应用。新型肿瘤乏氧显像剂FAZA的临床前研究提示其比FMISO具有更高的肿瘤/本底比值。

 

DW-MRI是广泛应用于诊断癌症并监测疗效的高端MR显像技术。DW-MRI显像依赖组织中水的微运动,是唯一提供水分子与阻碍水自由运动的细胞、亚细胞结构及大分子实体相互作用的生物标志物显像方法。在肿瘤显像中,DW-MRI可用来评价肿瘤微结构,即能反映病灶侵袭性和肿瘤反应的细胞膜完整性和细胞构成。DCE显像(包括MRI、CT和超声)是在注射钆类MRI造影剂、碘化CT造影剂和超声微球之前、之中和之后,动态采集系列图像,定量评价肿瘤微环境及其血管结构与功能。DCE信号强度的量化可以反映病理生理因素,包括组织灌注和毛细管的通透性。采集的数据可以通过药代动力学模型计算获得感兴趣区的定量参数。容量转移常数(volume transfer constant, Ktrans)是常用的肿瘤血管通透性指标。

 

分子及功能显像在抗癌药物研发中作用包括以下几点:

1. 患者筛选分层。影像引导的治疗能推进个体化治疗,如在治疗初期对无反应患者调整治疗方案。在药物研发过程中,此类疗效监测可用于筛选同类型患者,如对治疗出现早期代谢反应的患者,进行深入研究。近期不少临床研究普遍使用FDG PET/CT显像早期反应来调整淋巴瘤治疗方案,即根据治疗中期FDG PET/CT显像结果来对患者分层。

 

2. 论证生物靶向衔接。在抗癌药物研发中使用PET的更直接的方法是采用放射性核素标记药物本身,然后进行显像观察。使用PET进行标记药物的显像,可以在体外观察到该药与靶区的亲和情况,并采集该药的重要药代动力学信息,如药物浓聚在脏器中的浓度与总注射剂量的比值和药物的局部生物分布。

 

3. 确定剂量范围。在Ⅰ期临床研究中,剂量逐步上升法是常用的确定最大耐受剂量(MTD)的方法,其前提是假设最大剂量时发现最明显的改变。但低剂量水平时可能已经达到靶向饱和。通过直接观察靶向抑制,可能在低于MTD的剂量时就能发现影像学图像改变,可以通过显像来选择最佳生物学剂量。

 

4. 早期评价药物活性的新代用终点。随着对分子通路活性基础的深入了解,新的靶向治疗方法不断发展,如针对VEGFR、EGFR、PI3K、mTOR、Akt等信号通路。不象细胞毒性的化疗,许多分子靶向制剂是细胞增殖抑制药物,引起细胞增殖抑制而非肿瘤消退。评价靶向治疗疗效时,采用肿瘤缩小作为代用终点不是判定疗效的理想方法,治疗后肿瘤大小发生变化的患者不多,大部分患者延长了病情稳定期,有些延长了生存期。因此,分子显像提供了早期评价抗肿瘤活性的良机。临床研究中,FDG摄取指标SUV值被推荐作为早期评价药物活性的合适的新代用终点。

 

5. 在多中心临床研究中的应用。分子影像要在多中心临床研究中得到应用,显像的标准化是首要的,包括患者准备、治疗前后显像时间安排、测量SUV的技术等。美国国立癌症研究所(NCI)和欧洲核医学联盟(EANM)关于肿瘤PET显像的指南丰富了标准化过程的内容,使得PET显像更适用于大规模的临床多中心研究。

 

作者在综述最后建议当设计和执行多中心临床研究时,需要把分子和功能影像加入研究过程。

 

笔者|章斌,苏州大学附属第一医院核医学科,苏州PET/CT中心,江苏苏州,AME学术沙龙成员。

 

杂志介绍

 

 

Chinese Clinical Oncology (《中国临床肿瘤学杂志》)由中国临床肿瘤学会提供学术支持,为一本专注在肿瘤领域的中国特色指南,希望为发展中国家提供可行的治疗方案。它是一本面向国际,经同行评审,并开放阅读的杂志。杂志旨在为国际医生和医学研究者提供肿瘤研究的最新进展,包括肿瘤预防,诊断和治疗,指导医生学者们把这些研究成果应用于临床实践。在过去的一年里,我们已经出版了一期关于结直肠癌(由 JCO杂志的前主编Daniel G. Haller教授担任客座主编)的专刊。同年另外一期关于肝细胞癌的专刊(客编为来自MSKCC的Ghassan K. Abou-Alfa教授)也备受读者欢迎。 今年三月刊推出的Statistics in Oncology Clinical Trial专栏(由来自梅奥诊所的Daniel Sargent和Qian Shi教授作为栏目客编),旨在为广大医师学者提供一个分享临床试验数据处理经验的平台,亦得到了各界同行赞赏。上面和大家分享的文章为该杂志新鲜出炉的专刊“The Changing World of Drug Development” 中优选文章的精彩品读。

 

本文题图来自网络……

 

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