系统综述

DNA连接酶作为治疗靶点

Published at: 2014年第1卷第22期

Alan E. Tomkinson 1 , Timothy R.L. Howes 2 , Nathaniel E. Wiest 3
1 Tomkinson. Cancer Research Facility, 915 Camino de Salud, University of New Mexico, Albuquerque, NM 87131, USA
2 Biomedical Sciences Graduate Program, University of New Mexico School of Medicine, Albuquerque, NM 87131, USA
3 Molecular Genetics and Microbiology, Biomedical Sciences Graduate Program, University of New Mexico School of Medicine, Albuquerque, NM 87131, USA

摘要

在DNA复制期间,DNA连接酶把冈崎片段连接到延迟链上。除此之外,在DNA单链和双链断裂修复及完成由错配和损伤碱基切除启动的修复事件中都需要DNA连接酶。在人类细胞中,有三个编码DNA连接酶的基因。这些酶是ATP依赖性的并含有一个保守催化区域。生理学研究发现催化区域包括三个区域,这些区域在没有DNA存在的情况下处于伸展构象。当催化区域与DNA缺口连接,随着催化区域的三个区域都与DNA相连接,连接酶开始变的致密形成环状结构环绕在DNA缺口周围。 DNA连接酶保守催化区域的临近区域的蛋白-蛋白相互作用在指导这些酶参与特定的DNA转录(DNA transactions)?中起到重要的作用。在人LIG基因中,LIG3基因是特别的,它可以编码多种含有不同N末端和C末端的DNA连接酶的多肽。其中一种多肽的靶标是线粒体,它在维持线粒体基因的稳定性方面起到非常重要的作用。在细胞核里,DNA连接酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ在DNA损伤和修复方面的功能既有不同又有重叠。 人类DNA连接酶的小分子抑制剂已经通过以结构为基础的方法鉴定。和预期的一样,这些抑制剂具有细胞毒性并且也可以使DNA损伤物具有细胞毒性作用。用人类癌症细胞系和人类癌症小鼠模型进行的临床前实验研究结果提示DNA连接酶抑制剂具有成为抗癌药物的效用。

请购买后进行阅读
comments powered by Disqus