综述

肺癌外科治疗现状及展望

Published at: 2014年第1卷第20期

Rishendran Naidoo 1 , Morgan N. Windsor 1 , Peter Goldstraw 2
1 Department of Cardiothoracic Surgery, The Prince Charles Hospital, Brisbane, Australia
2 Academic Department of Thoracic Surgery, Royal Brompton Hospital, London, UK
关键词: 肺癌 手术

简介

流行病学

据世界卫生组织报道,2008年全球肺癌死亡138万例,仍然位于肿瘤相关死亡的第一位(图1)(1)。在世界范围内,居男性肿瘤发病率的第一位,女性肿瘤发病率的第四位,其死亡人数比乳腺癌和前列腺癌的总数还多。85-90%的肺癌与吸烟有关。

图1 世界范围内肿瘤的发病率和死亡率。

在澳大利亚,肺癌在常见恶性肿瘤中排列第五(2)。造成了沉重的健康负担,其发病率为43.2/10万。肺癌也是癌症死亡最常见的原因,占所有癌症死亡人数的18.9%(2)。整体存活率较差,但是随着时间的推移呈改善的趋势,从1982-1987年的8.7%上升至2006-2010年的14.1%(3)。

在世界范围内,由于社会经济因素的影响其流行病学存在很大差异。在多数发达国家男性发病率呈下降趋势但女性发病率仍在不断升高(1),这主要是因为控烟和戒烟的作用(图2、3、4)。在发达国家肺癌发病高峰期为80岁。在发展中国家肺癌的流行还处于一个早期阶段。发病率低但是男、女发病率呈快速生长,且发病高峰期提前20年。

图2 肺癌的发病率和死亡率。

图3 男性肺癌发病趋势。

图4 女性肺癌发病趋势。

肿瘤病理学——非小细胞肺癌(NSCLC)

最近分子生物学的进展突出了病理学家在多学科治疗团队中的作用。病理学家的作用不再是简单的判断组织标本是小细胞肺癌还是NSCLC。在多数发达国家非小细胞肺癌的病理分型有了明显的变化,鳞状细胞癌不再是最常见的细胞类型。最近的趋势显示腺癌明显增多和外周鳞状细胞癌有增加趋势(4)。

此外,对已知病理类型的肺腺癌进行亚型分类可对预后和治疗有重要影响。现在要求病理学家常规进行肿瘤基因组分析,因为一些特殊的肿瘤基因突变和基因扩增可以采用靶向治疗。这些基因突变检测的费用低,在许多医疗中心已经开始对所有的腺癌EGFR和ALK突变状态进行常规检测。这些检测所需细胞较少,一些检查100个细胞就已经足够了(5)。

Koudelakova等最近回顾了临床相关的驱动基因突变(6)。10-30%的非小细胞肺癌有表皮细胞生长因子(EGFR)基因突变(6,7)。已经证实酪氨酸激酶受体抑制剂可有效治疗70-80%存在此种突变的病人(6,7)。与化疗相比,厄洛替尼和吉非替尼有更高的疗效和更长的无进展生存期。EGFR阴性的患者疗效很低。在腺癌、女性和非吸烟患者中疗效较高。目前建议是所有新诊断的进展期肺癌患者都进行EGFR基因突变检测,如果是阳性的,可使用TKI治疗。

有5%的病人携带有间变性淋巴瘤激酶(ALK)癌基因,在少量吸烟或不吸烟的患者中可高达20%(8)。克里唑替尼是一种ALK TKI,已被证明是有效的,正在进行III期临床试验。建议对该基因也要进行突变检测。

胸外科医生了解这些进展不仅仅是要告诉病人使用离体标本进行这些检测的作用,而是而且还要充分参与MDT讨论以获得更多的肿瘤相关知识(9)。对于一个进展期发生转移的病人,外科医生必须对将要进行的治疗采取准确的风险/收益评估,在进行有创操作之前明确阳性结果的可能并充分为去·12日认识到需要多少组织标本。

手术——我们能做到什么?

手术是I期和II期肺癌标准治疗方法,即使没有多因素随机对照试验来比较手术和其他治疗方式对这些病人的治疗效果(10,11)。预期I期和II期肺癌的5年生存率分别为60-80%和40-60%。在一项关于手术作用的Meta分析中,Wright等分析了手术和不治疗或不进行外科治疗的临床试验,结论是他们既不支持也不反对手术的生存获益,但是认为“即使小手术也比什么都不做要好”(12)。在多学科治疗中有选择性的对IIIA期病人进行手术也是有作用的,甚至对于一些经过严格选择的IIIB期和IV期病人进行手术也是值得考虑的。

目前对肺癌的分期主要根据第七版TNM分期,读者也可参考IALSC胸部肿瘤分期(13)。设法筛选可以从手术中获益的患者并排除那些在手术中不能获益的患者即所谓的“无效开胸手术”。主要的焦点是纵膈淋巴结情况。自Daniels [1949],Carlens [1959] 和McNeill、Chamberlain [1966]介绍有创纵膈评估以来,接下来的40年中这些方法已成为传统的术前评估模式(14-16)。精确度很高,技术也很成熟。经颈纵膈镜检查非常难掌握,对于不熟练的医生操作引起并发症和死亡率增高。一般来讲,正如Little等在2005年描述的纵膈镜检查并没有得到充分的利用尤其是在病人比较少的医疗中心(17)。电视辅助纵膈镜检查在可视化方面有了很大的提高尤其是用于教学时。

在过去的30年中,CT在评估胸腔内病变范围和间或诊断远处隐匿性病变中起着重要作用。 每一个外科医生应该清楚通过CT来决定手术切除的不确定性。MRI常常用来评估肺尖肿瘤,有时用来评估T4肿瘤,它在斜位重建方面可能有优势。CT扫描评估淋巴结的精确性有限尤其在淋巴结短径<15 mm时。至少有20%的<1 cm 的淋巴结最后证实是恶性的,同时CT扫描诊断为恶性的淋巴结大概有40%是良性的(18)。

PET-CT扫描彻底改变了肺癌分期方法并成为了这个领域的最大进步。如果可能,可以成为潜在可切除肺癌病人术前分期的常规手段,也许可以排除筛查检出的小于1cm的肿瘤。PET扫描经常会意外的发现淋巴结或远处转移灶。同时这些肿瘤的大部分表现为转移性肿瘤,也会有假阳性结果出现,发生率因地理位置而异。因此重要的是各单位要了解自己诊疗区域假阳性的发生率并确保没人进行不恰当的根治性手术。对于可疑的病例建议对该病症进行活检。

支气管内超声(EBUS)的出现进一步改变了纵膈疾病的分期方法,进而可以评估所有的纵膈淋巴结病变。现在可以在门诊通过一个简单的操作对肺癌病人进行诊断和分期,避免了诊断性和分期性支气管镜检查(19)。外科医生应该掌握这种技能。

与纵膈镜检查相比,熟练医生进行的EBUS具有很高的灵敏度和准确性,并发症发生率更低。Yasafuku已经证实EBUS 经支气管针吸活检(TBNA)的效用与纵膈镜检查相当,应该是现在纵膈疾病分期的首选(20)。食管内超声(EUS)一直被用来后纵膈疾病的分期,评估肾上腺甚至是肝左叶的情况。同时已经有Meta分析证实EUS具有很高的特异性和灵敏度,阴性预测值低(21)。EBUS和EUS联合应用起到相互补充作用,其准确率达95%,若是可以的话,他们在使用微创方法对纵膈肿瘤进中起着重要的作用(22)。

在许多医院纵膈镜检查用于EBUS检查阴性但是临床高度怀疑有淋巴结转移的病人,无论是原发肿瘤分期或者新辅助治疗之后,还是高度怀疑肉瘤或淋巴瘤纵膈淋巴结侵犯,但是EBUS的核心不是诊断。外科医生应该自己进行这些检查并且熟悉病理评估,或者与熟练掌握这些技术的内科医生有良好的合作关系。EBUS在术前确诊N1疾病中具有重要作用。绝不是毫不相干的,因为他有手术指征,需考虑手术治疗,N1阳性意味着需要肺切除术,因此EBUS在病人选择方面具有重要的指导作用。在一些医院,N1阳性的病人可能会进行新辅助化疗,因为与辅助化疗相比病人耐受性更好,并可以降低肿瘤大小以获得更满意的外科治疗效果而没有增加手术并发症。

电视辅助纵膈淋巴结切除术(VAMLA)和经颈扩大纵膈淋巴结切除术(TEMLA)的进展已经有描述,但是他们在评估纵膈原发肿瘤方面的作用仍然不是很清楚(23)。

VATS分期偶尔也会用于评估反复抽取胸水仍未确定肿瘤原因的胸腔积液病人,淋巴结情况不明,尤其是位于主-肺动脉区的淋巴结,或者病理诊断需要更多的肺淋巴结决定恰当的治疗。

与评估病人疾病同样重要的是评估病人接受手术的可能性。术前病人评估指南扼要说明了对病人进行分期的有效方法,以便制定干预措施(24)。

发达国家的人口老龄化意味着评估手术的适应症是必须的。手术并发症和死亡的危险因素包括年龄、性别、ASA分级、体力状态、手术时机、并发症、新辅助化疗、1秒用力呼气量(FEV1)、肾功能异常和BMI(24)。手术的适应症在ACCP、ERS、ESTS和BTS已经有描述(24-26)。功能评估包括行走试验和心肺功能运动试验。外科医生应该清楚的认识到这些检查都有其自身缺点,认识到这一点,Lim等建议更多的参与病人的决策过程(13,27)。

为了评估英国肺切除术趋势,Riaz等注意到尽管病人的年龄增大了但改为:肺切除术以及肺段切除术的比率增加了(28)。随着年龄的增加肺切除术和袖段切除术有下降趋势。

随着全肺切除术的增加开胸探查的几率降低了。多因素分析发现,肺叶切除术和肺腺癌5年生存率增加,随着时间的推移总体预后得到改善,这主要归功于肺癌的早期诊断(28,29)。

外科技术

外科手术仍然是治疗肺癌的主要方法。开胸手术是行肺癌切除的传统方法。电视辅助胸腔镜肺叶切除术在外科领域存在着争议,普及缓慢。事实上它已经不是一个新的技术了,今年庆祝它应用20周年。随之硬件设施的不断改善,VATS也在不断发展。拥护者认为与传统开胸手术相比,VATS术后疼痛减轻、住院时间缩短、气体漏出减少、肺炎和房性心律失常降低(30,31)。同时炎症介质的释放也较开胸手术少(32)。反对者的争论涉及学习曲线安全、病人选择、长期生存和肿瘤完全切除的能力和适当的淋巴结清扫。人们给予了后者更多的相关研究),正如第七版TNM分期要求的切除和病理检查的最低淋巴结数目,达到病理N分期的要求,确认获得完全的R0切除(13)。

II期临床试验CALGB 39802的发表确定了这种方法的可行性,并力图提供一个精确的定义(33)。已经证明,此法有明确定义,并发症低,且其生存率不逊于开胸手术。与开胸手术相比,VATS费用低、并发症少。在缺乏大范围随即对照实验的情况下,VATS的系统综述和Meta分析也得到了类似的结论(30,31,34)。尽管有明显的缺陷,倾向匹配用还是用来说明VATS优于开胸手术(31)。

为了说明手术的安全性,尤其是关于出血的治疗,Yamashita等发表了他们处理术中血管损伤的结果。在557个病人中26个(4.7%)发生血管损伤,其中17个涉及肺动脉的分支。这些病人中有50%中转开胸手术,另外23%进行小切口开胸术。他们也提到在住院时间和并发症方面两者没有差异,但手术时间延长和出血量增加(35)。他们的结论是安全问题并不足以摒弃VATS手术。

Hanna等在倾向匹配队列研究中比较了190名VATS和开放式肺叶切除术的肿瘤特异性生存率和整体生存率(36)。没有发现肿瘤特异性生存率(76.7% vs. 82.9%, P=0.170)或者整体生存率(64% vs. 73%,P=0.170)之间的统计学差异。2组之间手术死亡率和发病率也相似。

Taioli等回顾了20个观察性研究,并使用Meta分析法比较了接受VATS手术(n=2,016)和开胸手术(n=2,661)长期生存情况;发现VATS组的长期存活率更高。Kuritzky等提供的进一步证据表明无病生存率和整体生存率是相当的(37,38)。

尽管如此,这种观点接受的速度还是比较慢的。在STS普胸数据库的一篇综述中,Paul等注意到在2007年进行的肺叶切除术中只有30%是通过胸腔镜完成的(39)。

接下来同一个作者对全国住院患者样本数据库的研究发现在2007-2008年只有15%的肺叶切除术是在胸腔镜下进行的(40)。有趣的是,大多数的手术(67%)是在教学医院进行的。大家仅仅了解什么是VATS肺叶切除术,而这已妨碍了它的发展。此外,根本不清楚与开胸术相比VATS的优缺点。传统的后外侧开胸治疗肺癌的方法显然已经过时了,但它仍然是治疗的金标准,反对与VATS肺叶切除术相对比。随机临床试验没有提到一个经验丰富的外科医生可以通过一个6-8 cm的小切口、有限的肋骨撑开和标准技术的开胸手术可以达到甚至超过现有文献VATS的效果,但费用更低。热衷于微创手术的医生应考虑到严格的成本评估,并将之应用到更大的外科领域而不仅是专业学术中心。

在一篇关于VATS肺叶切除术的编者按中,Wood指出这一技术仍主要集中在大医院和学术中心进行。据推测,在大多数研究中治疗效果的提高与外科医生有关而与手术过程本身无关(41)。Farjah等也提出了类似的观点,他认为经验不足的医生VATS术后发生死亡的几率更高(42)。在我们看来,这种观点很可能源于报告。

许多外科医生可安全的完成肺癌手术并且有一个可接受的结果。转向VATS手术并不是一蹴而就的。外科医生应该了解自己手术的结果和结局。如果他们等同甚至高于已发表的VATS结果,他们改变术式就没有压力。VATS的倡导者一般都会为研究结果设置基线。

VATS肺叶切除术已经被明确证实是安全和有效的,更多简单的手术也已经开始用这种方法进行。希望通过更广泛的对初级医生的培训,使VATS在将来成为标准术式(43)。

最初由Rocco提出、现在Gonzales-Rivas倡导的单切口手术是由多切口手术发展而来的(44,45)。

按标准程序经单切口行肺叶切除术,并分别结扎血管和支气管同时切除纵膈淋巴结,完全通过可视化内镜进行。该项技术已经相当成熟(45)。其优点包括可在直视下处理目标组织类似于开胸手术,术后疼痛减轻。单切口VATS局部切除术(楔形切除术)甚至可以在局麻患者清醒时进行(46)。筛查计划的出现使得可疑病人数增加,因此这种方法在未来非常重要。很显然这需要一个学习曲线,曾有人建议外科医生通过前路进行的VATS肺叶切除术可能会更早适应这种技术。再次强调,外科医生应该价他们自己的目前的水平并评估这种技术是否对自己有用。

机器人手术是VATS微创手术的扩展。支持者认为手术视野图像改善、手腕运动性能好,可避免振颤(47,48)。不足之处包括增加了与机器人技术相关的费用。VATS支持者也认为对于一个已经技术成熟的手术并不会增加手术费用。Cao等对机器人手术进行的系统评价发现在专门的医疗中心机器人手术是安全有效的。长期效果的文献资料有限的,期待进一步的研究(49)。手术一般通过2-3个戳卡孔和一个小切口进行,不需要撑开肋骨,一般遵循CALGB VATS技术。这种手术方式也可以进行淋巴结清扫。研究证明在度过学习曲线后手术时间相当,住院时间和恢复正常活动时间缩短,术后疼痛减轻。也有报道称其与开胸手术具有相同的肿瘤治疗效果(50)。据报道,中转开胸的几率为7-8%(47-52)。已报道的最大的一组机器人肺叶切除术中,Park等发现其5年生存率为80%与VATS术后同期肿瘤生存资料相比,尽管这一回顾性的研究没有直接对比两种治疗方法,但仍然认为机器人肿瘤手术是有效的(53)。

虽然在技术上是可行的,但在成本控制时代得到广泛的接受是不可能的。在病源比较充足的地方这是一个很好的营销工具。存在同VATS一样的学习曲线、培训等问题但更具有针对性(54)。

切除多少肺才足够?亚肺叶切除的作用

亚肺叶切除术包括解剖性肺段切除术和楔形肺切除术,后者是非解剖性的。一般来讲,楔形切除术预后较解剖性切除术差。Nakamura等报道肺楔形切除术的5年生存率是55.4%,低于肺叶切除术的82.1%和肺段切除术的87.2%(55)。正是考虑到这一点,剩下的讨论将主要集中在解剖性肺段切除术上。

早期肺癌的肺段切除传统上用于储备功能不足、有合并症及老年病人。这主要是鉴于肺癌研究组Ginsberg等进行的目前唯一用于比较肺叶切除和亚肺叶切除的随机对照试验(56)。他们发现小于3cm的N0期肿瘤行亚肺叶切除术后的5年生存率较差,局部复发率是肺叶切除术的三倍。肺段切除术的局部复发率是0.044/人/年,楔形切除术为0.086/人/年。这项研究的局限性在于纳入的病例过少,而且在那个时代还没有PET.

Wolf等介绍了他们肺段切除和开胸肺叶切除的经验。他们发现肺段切除术有局部复发率增加、整体和无复发生存率降低的趋势(57)。这种生存差异应该根据背景进行分析;在肺段切除组中肺功能较差的老年病人较多。

Nakamura等在比较I期肺癌肺叶切除术生存效果的Meta分析时发现,肺段切除术生存效果较好,虽然没有统计学意义,其次是肺叶切除术。当然,在术后3年和5年这个时间点有异质性(58)。

肺段切除术的应用与切除术同时行纵膈淋巴结清扫术两者之间的差异是很难解释的。肿瘤组织学类型也是影响预后的重要因素,生长较慢的腺癌预后较好。

因为缺乏随机临床对照试验,Tsutani等发表了一个针对IA期肺腺癌的倾向匹配分析(59)。他们没有把楔形切除术纳入研究,他们发现在倾向匹配前、后在所有的队列中没有整体和无复发生存率的差异。值得注意的是他们纳入了根据标准吸收曲线(SUVmax)和高分辨率CT(HRCT)诊断的T1b期行肺段切除的病人。HRCT上实体瘤的大小和低SUVmax都是独立的预后因素,倾向于肺侵袭性小的肿瘤,适合行肺段切除术。

Kates等分析了SEER数据库I期直径小于1cm肿瘤行肺叶切除和肺段切除术的生存结果。他们发现了相似的生存结果,并认为因为并发症少更适合行肺段切除术。倾向匹配前、后的分析表明两者的生存效果无差异(60)。Yang和D’Amico分析了胸腔镜肺段切除术治疗肺癌的结果。文献认为这种手术是安全可行的,尤其适用于早期肿瘤、低度恶性、肺部呈毛玻璃样阴影病GCO病人,小于3cm的现在认为是原位癌(AIS)(61)。Zhong等比较胸腔镜肺段切除术和肺叶切除术两者有相似的局部复发率和相同的5年生存率(62)。肺段切除术的作用已经得到明确证明。Gorenstein等回顾了早期肿瘤的手术治疗之后建议行亚肺叶切除术(表1)(63)。现在有两个随机临床对照试验可能明确限制切除术的作用,CALGB 140503 (肺段切除和楔形切除术)和JCOG0802/WJOG4607L (肺段切除术)。在这些试验中,限制切除术的适应症包括肿瘤≤2cm,位于肺外1/3的肿瘤和肺功能良好。试验结果还在等待中(64,65)。

肺功能保护也推动了肺袖状切除术的发展,无论是支气管动脉、肺动脉还是两者都有袖状切除术。这适用于肿瘤侵犯叶支气管的起始部或肺动脉的分支但不需要行全肺切除术的情况。也适用于不能耐受行根治性肺切除术的病人。D’Andrilli发现袖状切除术治疗I、II期病人的有效性已经得到证实,一些III期病人的获益也超过肺切除术。与肺切除术相比,袖状切除术的生活质量、预后和并发症情况均更好(66)。肺动脉切除重建后的治疗效果与标准的肺叶切除术相似(67),在挑选病人的前提下。

淋巴结清扫术

手术中进行的纵膈淋巴结清扫一直存在着争议。淋巴结清扫可以确定肿瘤分期以便于判断预,从而决定是否需要辅助治疗,进行Rami-Porta等所定义的完全R0切除是否是必须的(68)。证据表明随着淋巴结清扫数目的增加“与肿瘤分期相关的”生存率相应提高。也清除了可能导致复发的淋巴结微转移。淋巴结清扫的范围一直都是讨论的话题。

Wu等报道进行系统淋巴结清扫(SND)的病人其总生存率有所改善,这也是世界上评估胸廓内淋巴结的唯一标准技术(69-71)。ACOSOG Z0030试验报道没有淋巴结转移或肺门N1淋巴结转移的病人被随机分为淋巴结活检组及淋巴结扩大清除组,两者之间没有生存差异(72)。值得注意的是ACOSOG Z0030试验在随机分组之前术中采用快速冰冻切片确保淋巴结是阴性的。这也是其中的一个作者(PG)的实践。

在一个回顾性研究中,Cerfolio等发现纵膈淋巴结切除术中N2淋巴结切除率较高但对生存率没有影响(73)。日常手术时并没有作术中冰冻切片。

反对常规纵膈淋巴结清扫的原因包括可能增加手术时间或术后并发症,但ACOSOG Z0030试验不支持这个观点。第七版TNM分期建议的手术切除局部淋巴结和随后病理学家找到至少6个淋巴结/部位,3个来自纵膈,包括隆突下淋巴结(#7),3个来自N1区。

局部消融治疗

亚肺叶切除术正面临着微创治疗方法的挑战。这些方法包括热消融,无论是射频消融(RFA)还是微波、体部立体定向放射治疗( SBRT或立体定向消融放射疗法-SABR )都显示出了良好的控制原发肿瘤控制效果,一些疗效达到了肺切除术的水平(74,75)。

RFA目前用来治疗不能手术的早期肿瘤病人,无论是I期还是II期。也可用来治疗小于5cm的肺转移瘤。尽管治疗的长期疗效是有限的。Fernando在一篇社论中质疑RFA的作用超过了SBRT,并强调了RFA可能面对的不足(76)。

体部立体定向放射治疗(SBRT)主要用于那些手术风险高的病人。Senan等已经证实了SABR治疗不能手术的早期肺癌病人的有效性(77)。考虑到完成此治疗后很难评估肿瘤的进展,因此这些资料是在无进展生存期的基础上获取的。再加上如果病人不返回专业医院进行随访,局部进展可能会被低估。另一个值得关注的问题是,Lagerwaard等报道只有31%的病人确认是恶性肿瘤(78)。在对SEER数据库回顾性的分析中,Fernandez等比较了根治性放疗和亚肺叶切除术队IA期病人的治疗效果。在这组高危人群中亚肺叶切除术组病人的3年生存率更好(79)。

一个比较亚肺叶切除术和SBRT治疗高危I期病人的III期临床试验正在进行(80)。病人依据治疗目的随机分组,但有趣的是术前不对纵膈淋巴结分期,这将导致因为手术清扫了淋巴结引起肿瘤分期过高。尽管有混淆因素的干扰,希望这个试验可以明确SBRT的作用。

肺癌筛查

肺癌的低剂量CT(LDCT)筛查将使得大量病人是因为淋巴结的评估而被诊断,其中有许多可能不是恶性的。如果要使对良性疾病的侵入性探查和手术保持在一个可接受的低水平,这需要一个专业的多学科团队进行评估。这种筛查方法将不可避免的导致手术切除的小肺癌(1-2 cm)病例数增加。

肺癌低剂量CT扫描的优点主要是基于2011年发表的(NLSL)的结果(81)。LDCT与胸片相比,肺癌相关死亡率降低了20.3%,总死亡率降低了7%。但是需要注意的是,肺癌患病普查时,NLST筛查试验的假阳性率为95%。手术参与筛查项目是至关重要的,因为预计需要转诊的病人增加。

肺癌治疗指南现在可以从IALSC获得(82)。重点推荐多学科合作小组在微创手术治疗时所发挥的作用。一旦诊断明确,就要进行解剖性的肺叶切除加根治性淋巴结清扫术。肺段切除术甚至是肺楔形切除术适用于(I)<3 cm的毛玻璃样改变且没有外侵的迹象,鳞屑状生长的原位腺癌,其治愈率几乎是100%,(II)筛查发现的位于肺外1/3带的<2cm的部分实性肿物经冰冻病理证实为N0期和冰冻切片证实切缘阴性。JCOG和CALGB关于肺段切除术的研究结果需要我们去重新评估这个建议,特别是当原发肿瘤治愈可能性大,更多关注继发肿瘤的情况下。

诊断不清的结节需要组织标本进行诊断,鼓励CT引导下穿刺活检。是否需要干预治疗取决于肺癌可能性大小。有证据表明大于20 mm的结节有80%的可能是恶性的。多发结节(>6个)是恶性的风险降低。部分实性(63%)、非实性(18%)和实性(7%)都不同程度的与恶性相关。

我们必须等待正在进行的临床试验的结果,尤其是欧洲的荷兰-比利时随机NELSON试验和丹麦肺癌筛查试验看NLST是否跨越地理位置和不同医疗系统中的成本效益结果(84,85)。

局部进展期肿瘤:外科在多学科治疗中的作用

在局部进展期肿瘤外科手术的作用仍然存在着很大的争议,但是对大多数医生来讲外科手术作为多学科治疗中的一部分,在治愈这些病人中仍有举足轻重的作用。

III期NSCLC具有明显的异质性,这也得到了最近发表的ACCP临床指南的确认(86)。大多数外科医生认为单个孤立的N2淋巴结转移,经评估可切除,应该制定一个包括化疗、手术切除,加或不加胸内放射治疗的诊疗计划,与此同时可能会产生更多的争议。三种治疗方法的顺序是多种多样的。新辅助化疗与单纯手术相比,能够提高生存率。两个经典的研究已经比较了单纯手术与新辅助化疗加手术对N2疾病的治疗结果。Roth等发现单纯手术的5年生存率为15%,术前化疗后手术5年生存率为36%(87),Rosell等发现联合组总体生存率(3年生存率为15%)优于单纯手术组(3年生存率为0%)(88)。同时新辅助化疗在两个研究中的作用是相似的,整体生存率大概能提高20%,手术组病人生存率的明显差异(0%对15%)可能与进入两组研究的N2病人差别有关。

最近,Ripley和Rusch发表了新辅助化疗作用的权威综述。经过广泛的查找现有的最好的证据后他们认为多学科治疗应该是IIIA(N2)期NSCLC标准的治疗方法,对于可根治性切除的病人应该行手术治疗(89)。

对术前已确诊的N2期肺癌行综合治疗进行随机对照试验,发现其结果与手术并同时仅行化疗或放疗相比,两者相似。引用Van Meerbeck等关于反对手术治疗N2病人的结果,手术组的结果表明比全肺切除术小的手术有可能使病人生存获益(90)。

然而,多数肿瘤外科医师同意经验丰富的多学科团队进行个体化的评估和制定诊疗计划。因而,多学科团队认为小的外周原发肿瘤和一个单一的气管或隆突下转移可能需要大范围的照射野来进行放疗更好,包括手术。最后,大的中央型肿瘤不确定是否能切除(如T4),先进行化疗或放化疗一旦肿瘤缩小后手术探查可能更好。然而有共识认为大的多站肿瘤同步放化疗效果更好。这些专业的治疗问题已经在ACCP指南中有充分的介绍(91)。

有很多临床试验评估新辅助化疗后手术治疗局部进展期NSCLC的效果。最有影响力的包括SWOG8805,德国和Massachusetts General发现随着手术切除的增加,围手术期并发症和死亡率增加但在一个可接受的范围,生存获益(92-94)。在查尔斯亲王医院我们喜欢先单独使用新辅助化疗和保留手术之后放化疗作为补救措施。

根据由EORTC08941得出的结论,手术不能提高N2其病人的生存,肿瘤科医生一般不对其进行手术(95)。少量N2病人的转诊受到了限制,在我们看来这意味着这些病人不能接受更好治疗的机会减少了。手术后局部控制良好和获得R0切除的病人生存改善。

而且,0139组间试验显示外科手术组没有表现出整体生存差异(96)。肺叶切除术后死亡率增加,新辅助化疗之后行肺叶切除术有明显的生存获益,研究结果支持EORTC 08941试验外科组中非计划分析。群体间研究和EORTC之间5年生存率的差异大于可以解释的序贯放化疗和同时放化疗之间的差异表明研究人群有所不同。Weder等证明新辅助化疗之后行全肺切除术的术后发病率和死亡率是可以接受的(97)。这再次强调有经验的多学科团队治疗这类疾病的重要性。

分期系统中的T4肿瘤一般意味着不可切除。同时,毫无疑问存在这样的病例,T4尤其是N0、N1病人(第七版分期中IIIA期)能够切除并且能从中获益,但文献很难支持这些观点,因为病例少、术前有相当数量的病人没有归为T4期。在很多情况下在没有探查之前很难确定是否是这种情况。每一个这种病人都需要个性化评估。治疗方法基本上在放化疗和手术两者之间选择。一些地方可能会选择手术探查和“尝试清扫”。在我们医院,对一些病人手术之前进行化疗。有应答者进行以根治性切除为目的的探查。在一些医院为了获得完全的病理缓解率,倾向于术前放化疗,毫无疑问的是围手术期发病率和死亡率较高(98)。病人的评估应该在有经验的医院进行。肺上沟瘤的手术治疗是综合治疗中的一部分。新辅助化疗之后手术治疗是目前标准的治疗方法。

分期技术的进步无疑导致更多的意想不到的和孤立转移的病例被确诊。IVB期肺癌的标准治疗方式是姑息性化疗。偶尔可以考虑手术治疗转移较少的病人,比如发生脑转移和肾上腺转移。少量研究发现这些情况下无病生存率和整体生存率提高(99,100)。这种方法仅用在可手术切除、原发灶淋巴结阴性且伴有孤立转移灶这种不常见的情形下。化疗是治疗这类病人一个重要的组成部分,在我们医院将会在转移灶切除之后,姑息性肺切除之前进行化疗。

辅助化疗

肺癌根治术后复发绝大多数位于远处部位。

1994-2001年共有4个研究发现病人可以从辅助化疗中获益(101-103)。最大的获益出现在加拿大癌症研究所的JBR10中,但是亚群分析中IB期病人没有发现获益(104)。这些结果在最近的研究结果中得到了证实(105)。这些研究的5年生存获益有15%。

LACE Meta分析发现IB期有获益趋势,II期N1病人和IIIA期大部分N2病人可以获益(106)。

辅助化疗已经成为II期和IIIA期病人的标准治疗方式,在这些病人中以卡铂为基础的化疗方案为1级证据。高危IB期病人也应该进行辅助化疗,包括肿瘤分化差、脉管浸润、楔形切除和脏胸膜浸润的病人(101,102)。考虑到这些情况,值得注意的是这些阳性结果都被第六版TNM分期采用。II期N1病人及IIIA期N2病人可以获益。第六版IB分期的CALGB 9633试验结果是阴性的,此后分析显示≥4 cm的N0期可受益。但是当Shepherd等把JBR 10 和CALGB 9633试验数据混合在一起是发现大的N0病人不能获益(103)。很明确的是淋巴结阳性的病人可以从化疗中获益,但在肿瘤巨大、淋巴结阴性的病人效果不明确。

    外科医生在评估辅助化疗的适应症时必须熟悉这些数据。虽然有理由相信新辅助化疗更有效,但目前没有证据表明新辅助化疗比辅助化疗好(107)。新辅助化疗具有提高药物输送到肿瘤的能力,尤其是淋巴结,更容易接受全剂量的化疗药物,早期治疗微转移灶,增加切除的可能性。在我们医院瘤体较大的N1肿瘤行肺切除术后的治疗优先选用新辅助化疗。

CALGB 150803试验正在进行当中试图证明I期亚型病人可以在辅助化疗中获益。64个基因的表达标记。

小细胞肺癌

在世界范围内,小细胞肺癌占新诊断肺癌的13%(108)。经常发现于重度吸烟者,无论是现在还是以前,早期即可出现局部和远处扩散。治疗方式仅限于联合应用胸部放疗和药物联合化疗,手术的作用有限。

手术疗法最早是在1982年由退伍军人管理局肿瘤外科学组提出的,他们研究发现T1N0肿瘤手术和化疗后5年生存率为60%(109)。

肺癌研究中的前瞻性研究发现新辅助化疗之后无论是行手术或放射治疗都没有发现有生存获益,但是他们排除了I期的病人(110)。这是少数几个研究手术作用的随机研究之一。

为了进行辅助化疗和预防性头颅照射,要求手术活检证实为T1N0M0肿瘤(110)。也可以在新辅助化疗后进行(111,112)。手术也可作为缓解后再发或无应答病人的补救措施,Shepherd等的回顾性研究发现其5年生存率为23%(113)。也有报道认为应慎重对待对手术治疗广泛期肺癌患者。

总结

自Evarts Graham实施首例肺切除术以来肺癌的外科治疗有了很大的进展(114)。术前、术中和术后治疗的进展已经彻底改变了肺癌的治疗方式,提高了治疗效果。

综合治疗,根治性切除术后辅助治疗作用的进展和手术的转变需要外科医生在多学科讨论中发挥更积极的作用。他们需要完全熟悉现有的文献,并能强烈提出手术治疗的好处。LDCT筛查的广泛应用将使外科医生涉及小肺癌的评估和治疗,这迫使我们重新评估我们的研究方法和手术方案。亚肺叶切除、微创手术和IA期肺癌的早期干预及进展期手术治疗作用一起为胸外科的发展指明了方向。

致谢

声明:作者宣称没有利益冲突。

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Cite this article as: Naidoo R , Windsor MN, Goldst raw P. Surger y in 2013 and beyond. J Thorac Dis 2013;5(S5):S593-S606. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.07.39

(译者:刘其龙;校对者:刘兰芳)

 

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