原创论文

纳米制剂增强衣霉素抗血管生成效应

Published at: 2014年第1卷第19期

Aditi Banerjee 1 , Karen T. Johnson 2 , Ipsita A. Banerjee 2 , Dipak K. Banerjee 3
1 Department of Biochemistry, School of Medicine, University of Puerto Rico, San Juan, PR 00936-5067, USA
2 Department of Chemistry, Fordham University, Bronx, NY 10458, USA
3 Department of Biochemistry, School of Medicine, University of Puerto Rico, San Juan, PR 00936-5067, USA; Institute of Functional Nanomaterials, University of Puerto Rico, Rio Piedras Campus, San Juan, PR 00931-1907, USA

摘要

摘要:纳米粒子(﹤100 nm)能够逃避免疫系统的清除,在体内循环较长时间,从而能够有效到达目标病变组织。因此,我们假设纳米制剂化后的衣霉素可具备更好的疗效,并有望成为更佳的包括乳腺癌在内的实体肿瘤治疗候选药物。早期研究发现衣霉素为天冬酰胺(N-连接)蛋白糖基化的强力抑制剂。(Ⅰ)在体外,衣霉素能够将细胞阻滞于细胞周期的G1期从而抑制新生血管生成;(Ⅱ)在基质胶移植瘤裸鼠模型中,衣霉素同样能够抑制新生血管生成;(Ⅲ)在无胸腺裸鼠中,衣霉素可通过在肿瘤微环境中诱导内质网应激,从而阻碍双阴性及三阴性乳腺癌的进展。衣霉素可以单独应用于肿瘤治疗,也可以与放射/放疗联合使用。为了对纳米制剂化的衣霉素进行评价,我们合成了纳米管包裹的衣霉素,纳米管连接上结合有衣霉素的金纳米颗粒(Au NPs),结合衣霉素的纳米管,Au NPs连接上结合有衣霉素的纳米管和结合衣霉素的Au NPs。这些功能化的纳米颗粒通过透射电镜(transmission electron microscopy,TEM),傅里叶变换红外光谱(Fourier Transformed Infrared,FTIR),动态光散射(dynamic light scattering),原子力显微镜(atomic force microscopy,AFM)和吸收光谱(absorbance spectroscopy)等进行鉴定。MTT分析结果提示衣霉素纳米制剂(1 µg/mL)能够抑制毛细血管内皮细胞增殖,如细胞经1小时处理,新生血管生成被抑制约50%,而未修饰的衣霉素并无此效应。纳米制剂化衣霉素可通过抑制细胞周期蛋白D1与CDK4激酶复合体、周期蛋白D1或CDK4的表达及磷酸化Rb的表达(丝氨酸-229/苏氨酸-252)来阻止细胞周期进程。下调丝氨酸392位的磷酸化p53而不是总p53表达。增加被认为是内质网应激GRP-78/Bip的表达。衣霉素纳米制剂还能够上调磷酸化PERK(1.6-5.5倍)的表达,明显降低支持未折叠蛋白反应(unfolded protein response,upr)信号诱导的多萜醇磷酸甘露糖合成酶(mannosylphospho dolichol synthase,DPMS)的表达。下调由衣霉素纳米制剂引起的内质网应激过程中细胞死亡非经典通路分子caspase-9和caspase-3的表达。

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