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爱肺月月评 | 第一期:二次活检指导NSCLC全程精准管理

爱肺月 月评
关键词:

 

 

李玉苹

温州医科大学附属第一医院

呼吸与危重症医学科

  • 教授,主任医师,硕士生导师;

  • 温州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科主任;

  • 中华医学会呼吸分会感染学组委员;

  • 浙江省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员;

  • 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委;

  • 浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会常委;

  • 温州市医学会呼吸分会副主任委员。

 

 

 

女性,55岁,49kg

2014年5月13日因“刺激性干咳10余天,呼吸困难3天”首次就诊。查胸部CT提示左侧大量胸腔积液,为进一步诊治收住院。

体能状态评分:ECOG PS 1分。

 

 

2014-05-23 

PET/CT示:左下肺门旁高代谢结节SUVmax 11.5,考虑肺恶性肿瘤;伴左肺门淋巴结,左侧胸膜及T11椎体多发转移,左枕叶结节,右肺多发细小结节,代谢略增高,亦考虑转移性。

 

 

肿瘤标志物:CEA:2.4 ng/ml;cyfra21-1:6.5 ng/ml;SCC:0.6 μg/L;NSE:12.6 ng/ml;CA125:72.6 U/ml;pro-GRP未开展。

胸水肿瘤指标:CEA :11.75 μg/L;Ca125: 1417 U/ml

胸水细胞学病理及细胞蜡块病理:血性液中见散在炎症细胞,未见肿瘤细胞。

 

2014-05-20 

内科胸腔镜示:左胸腔严重粘连,多房分隔,腔内血性积液,局部粘连带予以分离后仅能见局部胸膜,及置入的胸腔引流管,肋间胸膜及脏层胸膜表面可疑结节,予肋胸膜结节活检和刷检。

 

 

刷检:腺癌细胞

活检:胸膜见较多纤维素样渗出物,其中见数个核大异型细胞,性质不易确定。


2014-05-27 

支气管镜检查:左下叶背段见管腔狭小(远端活检与刷检),余支气管通畅。

 

 

组织病理:“左下肺”腺癌。

免疫组化:CK5/6(-),CK7(+),EGFR(+),P63(个别+),TTF-1(+)。

 

EGFR 基因检测状态(ARMS法):

检测时间:2014-05-30

检测结果:EGFR 19外显子缺失突变 (+)

 

 

原发性支气管肺癌,腺癌

cT1N1M1 Ⅳ期

(脑、骨、胸膜、肺转移)

 

 

  • 方案组成药物:一代 EGFR-TKI

  • 开始治疗时间:2014-05-31

  • 疗效评价:PR

 

2016-02 

疾病缓慢进展(动态CT提示右下肺结节逐渐增大,左下肺近胸膜处病灶增大),无症状,PFS 21个月,继续观察。

 

动态血液肿瘤标记物升高:

 

2016-08-06 

血液标本,二代测序结果显示:EGFR 19外显子缺失突变(+)(丰度7.99%)、EGFR 20外显子T790M突变(+)(丰度4.08%)。

 

 

  • 方案组成药物:三代 EGFR-TKI(奥希替尼)

  • 开始治疗时间:2016-10-24

  • 用法用量:80 mg qd

 

 

疗效评价:

2016-11

两肺小结节缩小,但左下病灶增大。

开始出现左侧胸痛,阵发性,不剧烈,夜间明显,伴咳嗽。症状缓慢加重。

 

2017-01

胸部CT提示右侧,左侧肺结节再次增多,左侧胸膜肿块继续增大。

 

2017-01 

PD,PFS 3个月。

 

肿瘤标志物:pro-GRP明显升高。

 

骨髓抑制:

 

 

 

2017-1-20 

输注血小板后,行CT定位下经皮肺左侧胸膜肿块穿刺术

病理回报:小细胞肺癌。

免疫组化:ALK-N(-),ALK-P(-),CD56(+),CgA(-),CK5/6(-),CK7(+),  Ki67(80%+),NaspinA(-),P63(-),Syn(++),TTF-1(+)。

 

EGFR基因突变状态(ARMS法):

检测时间:2017-1-26;

检测标本:左侧胸膜肿块标本

检测结果:EGFR 19外显子缺失突变(+);T790M 突变(-)。

 

 

  • 方案组成药物:依托泊苷(VP-16)针剂 0.15 d1-3单药×3个周期(PS 1-2分,骨髓抑制明显,骨髓涂片未见异常细胞,故未应用铂类)。

  • 开始治疗时间:2017-02-06

  • 疗效评价:PR

 

基因突变检测:

检测时间:2017-03-17

检测方法:二代测序,血液样本检测

检测结果:EGFR 19外显子缺失突变(+);T790M 突变(-);

 

影像学评价:

 

肿瘤标志物:pro-GRP下降

 

发生3~4级骨髓抑制;

 

2017-05-24 

改为VP-16胶囊×1个周期,仍难以耐受。

 

2017-06-17 

两肺小结节增多,左下病灶稳定。

 

 

PS 2-3分,既往奥希替尼治疗后两肺小结节有缩小,治疗有效。两肺小结节再活检难度大,家属要求再次服用奥希替尼。

 

2017-06-22 

开始口服奥希替尼80 mg qd。后患者一般情况差,未能来院复查CT。

 

2017-09

死亡,最终总生存期(OS) 40个月。

 

 

专家点评

 

宋勇

解放军南京总医院

呼吸内科

  • 解放军南京总医院呼吸内科主任,肺癌综合诊治中心主任

  • 南京大学、南京医科大学、南方医科大学、第二军医大学博士及硕士研究生导师 、解放军南京总医院博士后联系导师

  • 全军呼吸内科专业委员会副主任委员

  • 江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长

  • 中华医学会呼吸病学分会第十届委员会委员

  • 中国医师协会呼吸医师分会管理工作委员会第一届委员

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事 

  • 中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

  • 肺癌MDT专家委员会副组长

  • 国际肺癌研究组织(IASLC)委员 

  • Translational lung cancer research(ESCI, PubMed收录)主编,Journal of Thoracic Disease(SCI)和 Military Medical Research(PubMed收录)编委,以及《医学研究生学报》、《中国肺癌杂志》、《中华肺部疾病杂志》、 《中华医学杂志》等多本杂志的副主编和编委

 

病例解析:

 

该病例为cT1N1M1 IV期(脑、骨、胸膜、肺转移)患者,气管镜活检提示腺癌,基因检测(ARMS法)发现存在EGFR 19外显子缺失突变。根据病史及基因检测结果一线给予一代EGFR-TKI(2014-05-31),21个月后疾病出现缓慢进展,胸膜转移灶逐渐增大,癌胚抗原(CEA)持续上升。

 

2016年08月06日采集患者的血液标本进行二代测序,结果提示EGFR 19外显子缺失突变伴EGFR 20外显子T790M突变,于2016年10月24日开始改用奥希替尼,80mg/qd,二线治疗。口服1月两下肺结节缩小,但左下胸膜转移灶进行性增大,3个月后疾病再次出现进展。

 

2017年1月20日经皮肺穿刺活检证实发生小细胞癌(SCLC)转化,且T790M突变消失,提示患者可能对第三代EGFR-TKI也发生耐药。考虑到发生小细胞癌转化,三线予以依托泊苷(VP-16)单药化疗,疗效评价PR。

 

总之,这个患者最终取得了40个月的总体生存,是一个成功的诊疗案例,其诊疗过程,值得思考、借鉴和学习。

 

专家点评:

 

2000年以来,靶向治疗发展迅猛,以易瑞沙为代表的第一代EGFR-TKI药物的应用,推动了我国肺癌诊疗进入靶向时代,使患者的生存期得到显著延长。然而,靶向治疗后耐药无法避免,导致疾病再次进展。大部分接受一代、二代EGFR-TKI药物治疗的患者,会在治疗后一年左右出现耐药。本例患者一线予以一代EGFR-TKI治疗21个月后出现疾病进展。进展后根据目前的临床诊疗指南,建议检测T790M突变状态。

 

随着医疗技术和基因检测的进步,发现大约三分之二的耐药患者出现T790M突变,是引起EGFR-TKI耐药的主要元凶。第三代、不可逆性EGFR-TKI,奥希替尼以迫切的临床需求、良好的临床表现以及可靠的研究数据,被推荐用于既往接受EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,且证实存在T790M突变阳性的晚期NSCLC患者。这例患者血液标本二代测序提示存在EGFR 19外显子缺失伴EGFR 20外显子T790M突变,遂予以奥希替尼靶向治疗,然而不幸的是3个月后疾病再次出现进展。

 

目前认为奥希替尼继发性耐药机制主要包括C797S突变、HER-2扩增、MET扩增、MAPK1扩增、RAS信号通路激活以及NSCLC向SCLC的组织学转换等,其中T790M消失亦是奥希替尼的耐药机制。再次活检选择经皮肺穿刺活检证实发生小细胞癌(SCLC)转化,且T790M突变消失。另外,血液二代测序结果提示仍然存在EGFR 19外显子缺失。

 

小细胞转化是一种明确的EGFR-TKI耐药机制,也和血液中pro-GRP的升高吻合。根据这一结果,主管医生使用了基于VP-16的治疗方案,并且胸膜病灶得到明显的缓解。对于靶向治疗后出现小细胞转化的肺癌患者,目前并没有公认的最佳治疗方案。绝大多数专家认可该类小细胞肺癌予以EP方案化疗(顺铂+依托泊苷)。然而,对于携带 EGFR 突变的SCLC 接受化疗或EGFR-TKI疗法尚不明确,予以靶向联合化疗(卡铂、依托泊苷)或许可使患者达到最大的生存获益,但尚需深入研究。

 

晚期肺腺癌患者随着病情进展,肿瘤异质性越来越复杂,很难通过一种药物或治疗措施来控制全部的肿瘤病灶,但同时患者的身体状况也越来越差,治疗极为复杂和困难。

 

专家结语:

 

晚期NSCLC患者在接受分子靶向治疗前,必须进行基因检测,明确分子分型,根据分子分型选择靶向药物。另外,不仅初治患者需要进行基因检测,已接受TKI治疗的耐药患者更应进行基因检测。国内外临床诊疗指南明确指出,组织标本检测是金标准,血液样本检测可作为有效补充。总之,在治疗过程中依据实际情况进行二次甚至多次活检,实现驱动基因和耐药基因的全程监测,是指导晚期NSCLC患者靶向用药的关键,是实现肺癌个体化精准治疗不可或缺的手段,从而使患者充分获益。 

 

 

 

排版编辑:严斯瀛 AME Publishing Company

责任编辑:潘美欣 AME Publishing Company

平面设计:张义婧慧 潘飘飘 AME Publishing Company

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