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实战解说预后标志物相关的Meta分析

慕行 李
关键词:

本文选自《疯狂统计学》


第四部分·Meta分析案例统计分析过程“局部解剖”

 

编者按:上一章,为了让读者们拥有更好的阅读体验,我们简单介绍预后标志物相关的Meta分析【续上周】,并鼓励大家预习李慕行老师发表的原文以及其他和预后标志物相关的Meta分析。

 

本期医学统计将为大家奉上大量干货,特别是在【统计处理】板块中,李慕行老师更是手把手地教大家如何(1)收集文献资料提取数据;(2)安装Meta分析模块;(3)在Stata中录入数据;(4)产生风险比及95%可信区间的对数值;(5)进行Meta分析;(6)检测p-STAT3表达水平与其他临床病理因素的关系。请尽情食用。

 

文献检索及筛选合格文献

 

确定文献入选标准及排除标准。对于肿瘤疾病来说,入选标准一般包括:

 

  1. 文献语言;

  2. 发表文体;

  3. 疾病诊断标准;

  4. 标志物表达水平的检测方式;

  5. 原始文献中该标志物与生存预后和/或其他临床病理特征关系的表达形式;

  6. 重复文献或重叠研究队列的筛选;

  7. 研究设计(前瞻/回顾)等。

 

在MEDLINE,Web of Science等在线数据库中检索,检索词的设计要求严谨完备,参考既往相关Meta分析的检索词设计,尽可能提高检索效率。在数据库检索后,要求对相关文献的参考文献进行二次手工检索。

 

为最大程度减少文献检索及筛选的随机性,筛选及检索过程通常至少需双人独立检索,如出现出入,通常采取第三者仲裁的形式。

 

提取数据

 

提取数据为Meta分析中最为耗时的一步,准确提取有用数据的前提是对上一步筛选纳入的原始文献内容的充分熟悉,根据原始文献中报告的数据情况结合此类研究通常所需的信息来提取的数据主要为一般状况信息(样本量、性别比例、发表时间、研究所在地等)、高表达/低表达(阳性表达/阴性表达)例数、高表达(阳性表达)对应的影响OS/PFS的HR及95%CI、定义高表达(阳性表达)的cut-off界值、高表达/低表达(阳性表达/阴性表达)组对应的临床 病理特征等。

 

统计处理

 

第一步,收集文献资料提取数据。

 

大部分预后标志物的研究文献所报的预后标志物的预后价值对应的效应值为HR和95%CI或HR和P值。

 

对于后一种情况,需通过HR值及P值来计算具体的95%CI,具体公式如下:

 

  • b = ln(HR)

  • stderr = b/inverse_normal_distribution(p/2)

  • 95%CI = exp(b ± 1.96 * stderr)

 

第二个等式中,stderr是standard error,inverse_normal_distribution是反正态函数,只需要在stata里面输入display invnorm(P值除以2),第三个等式中,标准误算出来后,exp就是以自然数e为底的指数函数(感谢丁香园战友“Siskin_Lin”)。

 

第二步,安装Meta分析模块。

 

在STATA中输入命令:

ssc install metan

即可。

 

第三步,在Stata中录入数据。

 

见图1,其中变量author表示第一作者名称,year表示文章发表年份,region表示研究所在地区。oshr表示原始文献中p-STAT3高表达对应的影响OS的HR值,oshrl表示原始文献中p-STAT3高表达对OS影响的HR值的95%CI的下限,oshrh表示原始文献中p-STAT3高表达对OS影响的HR值的95%CI的上限。dfshr表示原始文献中p-STAT3高表达对DFS影响的HR值,dfshrl表示原始文献中p-STAT3高表达对DFS影响的HR值的95%CI的下限,dfshrh表示原始文献中p-STAT3高表达对DFS影响的HR值的95%CI的上限。

 

图1 STATA中输入预后标志物对OS及DFS影响的效应量

 

第四步,产生风险比及95%可信区间的对数值。

 

由于在Meta分析中,通常要求效应差异度量(effect size)的对应样本统计量近似服从正态分布。效应指标为风险比,其效应差异度量为风险比的对数值。通常认为将HR及95%CI的上限及下限的对数值符合正态分布。

 

Stata命令如下:

 

  • gen lnoshr = ln(oshr) /*产生oshr的对数值

  • gen lnoshrl = ln(oshrl) /*产生oshrl的对数值

  • gen lnoshrh = ln(oshrh) /*产生oshrh的对数值

  • gen lndfshr = ln(dfshr) /*产生dfshr的对数值

  • gen lndfshrl = ln(dfshrl) /*产生dfshrl的对数值

  • gen lndfshrh = ln(dfshrh) /*产生dfshrh的对数值

 

第五步,进行Meta分析。

 

对效应量进行Meta分析的Stata命令如下:

 

  • metan lnoshr lnoshrl lnoshrh, label(namevar=author, yearvar=year) sortby(year) random effect(OS) eform

 

此处是选用“random effect”模型还是“fixed effect”模型取决于I2值即下图中“I-squared(variation in ES attributable to heterogeneity)=63.3%”,大部分Meta分析中,通常在I2≥50%时采用“random effect”模型而I2<50%时采用“xed effect”模型,本研究对应的I2=63.3%,故采用“random effect”模型。具体结果见图2。

 

图2 STATA中对p-STAT3对OS影响进行Meta分析

 

得出HR=1.809,95%CI:1.442~2.270,P<0.001。

 

得到对应的森林图(图3)。

 

图3 p-STAT3对OS影响的森林图

 

同理,对于DFS的Meta分析

 

  • metan lndfshr lndfshrl lndfshrh,label (namevar=author,yearvar=year) sortby

  • (year) random effect (OS) eform

 

结果如图4。

 

图4 STATA中对p-STAT3对DFS影响进行Meta分析

 

得出HR=1.481,95%CI:1.028~2.133,P=0.035。

 

得到对应的森林图(图5)。

 

图5 p-STAT3对DFS影响的森林图

 

随后根据常见的临床病理特征进行亚组分析,如样本量大小、研究所在地区、治疗方式、表达水平评分方式等。

 

下面以研究所在地区来进行亚组分析p-STAT3对OS的影响为例,演示STATA操作。其余几个分组指标的亚组分析操作类同。

 

图5中“region”指代研究所在地区。

 

STATA命令如下(图6):

 

图6 STATA中行根据研究所在区域进行的亚组分析

 

  • metan lnoshr lnoshrl lnoshrh,label (namevar=author,yearvar=year) sortby (year) by (region) random effect (OS) eform

 

对应的森林图见图7。

 

图7 根据研究所在区域进行的亚组分析的森林图

 

第六步,检测p-STAT3表达水平与其他临床病理因素的关系。

 

预后标志物Meta分析还一个重要分析项目即分析标志物高表达(阳性表达)与其他重要临床病理因素的关系。肿瘤疾病中常分析的临床病理因素主要包括肿瘤细胞分化程度、淋巴结转移、肿瘤分期、远处转移等。结果是以优势比(OR)来反映的,一般在展示数据的时候,直接展示OR及其95%CI,以及对应的P值即可。

 

下面以分析p-STAT3高表达与淋巴结转移关系为例演示操作。

 

在STATA界面输入已提取的相关数据,ln1high指淋巴结转移阳性且p-STAT3高表达的患者例数,ln1low指淋巴结转移阳性且p-STAT3低表达的患者例数,ln0high指淋巴结转移阴性且p-STAT3高表达的患者例数,ln0low指淋巴结转移阴性且p-STAT3低表达的患者例数(图8)。

 

图8 STATA中输入p-STAT3表达与淋巴结转移的相关数据

 

STATA命令如下:

 

  • .metan ln1high ln1low ln0high ln0low,label (namevar=author,yearvar=year)

  • sortby (year) random or

 

结果提示OR=2.108,对应的95%CI:1.104~4.024,P=0.024(图9)。

 

图9 STATA中对p-STAT3与淋巴结转移关系的Meta分析

 

森林图如图10。

 

图10 p-STAT3表达与淋巴结转移关系的森林图

 

下周,我们将聊些什么呢?敬请点击下方关注按钮,第一时间收看!

 

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排版编辑:张    晗 AME Publishing Company

责任编辑:江苇妍,严斯瀛 AME Publishing Company

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