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ESTS 2018 专刊《胸外科欧洲视角》 | 胸腔器官的机器灌流

Van Raemdonck
关键词:

ESTS 2018系列报道第8篇

作者:Dirk Van Raemdonck1,2, Filip Rega3,4, Steffen Rex4,5, Arne Neyrinck4,5

译者:张雪

1Department of Thoracic Surgery, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium; 2Department of Chronic Diseases, KU Leuven University, Leuven, Belgium; 3Department of Cardiac Surgery, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium; 4Department of Cardiovascular Sciences, KU Leuven University, Leuven, Belgium;5Department of Anaesthesiology, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium 

Contributions: (I) Conception and design: D Van Raemdonck; (II) Administrative support: None; (III) Provision of study materials or patients: All authors; (IV) Collection and assembly of data: All authors; (V) Data analysis and interpretation: All authors; (VI) Manuscript writing: All authors; (VII) Final approval of manuscript: All authors.

Correspondence to: Dirk Van Raemdonck, MD, PHD, FEBTS, FERS. Department of Thoracic Surgery, University Hospital Gasthuisberg, Herestraat 49, B-3000 Leuven, Belgium. 

摘要:这篇文章总结了近年来关于胸腔器官机器灌流(Machine perfusion,MP)的最新知识和临床进展。胸腔器官的MP在最近十年里获得了很多关注。临床研究正在研究MP在保存、复苏和移植前心脏和肺评估中的作用。当前,心脏移植物的MP在所有类型的DCD心脏移植中都是至关重要的,而不可控的DCD的肺移植物的MP则是强制的。胸腔器官的MP也为进一步研究受体内同种异体移植物再灌注前固有免疫和适应性免疫的下调提供了一个令人激动的平台。MP为按计划移植前在体外以近乎生理状态对心脏和肺移植物进行保存、复苏、评估和整修提供了前景广阔的技术。目前正在等待临床试验的结果,以便估计这项技术通过提高可使用器官的总数量和质量和提高受体短期和长期预后来推动心脏和肺移植领域进展的真实临床价值。

关键词: 心脏移植:肺移植;机器灌流(MP);体外肺灌流(EVLP);心脏死亡供体

介绍

“早上好,医生。我希望你昨晚睡了一个好觉。器官昨天晚上已经完全整修好。经评估,这个器官可以用于移植。我们已经打过电话让受体转到手术室了。“刷手护士在电话上对外科大夫说。这是每一个移植外科大夫在职业生涯中都会梦想着能成为现实的一个场景。

心脏和肺移植在合适的患有晚期心脏[1]和肺衰竭[2]病人中已经成为一种标准的挽救生命的治疗手段。而且,大多数受体的生活质量均有显著提升。国际心肺移植协会(International Society for Heart and Lung Transplantation,ISHLT)的工作小组最近回顾了心脏[3]和肺[4]移植候选人的选择标准。然而,目前这项终极治疗模式的应用受限于“可接受的”器官供体和“可移植的”移植物的限制。

在过去十年里,实体器官的机器灌流(machine perfusion,MP)已经成为了现实, 并使移植前器官的评估、保存和整修成为可能。之前的综述文章报道了最近可用的心脏[5-9]和肺[10-21]灌流的不同技术、治疗方案和设备。在过去的24个月里,人们越来越乐于使用这项技术,也有更多使用MP技术的临床经验被报道。这篇综述的目的是从未来临床应用的角度总结最近的临床经验。

用于正常体温保存的胸腔器官MP

为了减缓代谢、减少热缺血损伤,现在的器官用器官特异性保存溶液灌洗冷却,随后静态冷藏(static cold storage,SCS)。从37度降温到4度使代谢率降低12到13倍。这种方法是在供体状态“理想”、保存时间短的时候被设计的。直至今天,它仍然是心脏[22,23]和肺[24,25]保存的金标准。

在供体短缺的年代,次优移植物的使用增加和有时遥远地理区域之间的器官交换,SCS发挥的作用已经达到了极限。尽管冷藏技术简单、安全和廉价,代谢并没有完全消失。缺氧仍然可能发生,钠-钾-ATP酶仍然由于细胞内外离子浓度梯度被扰乱而受抑制。原发性移植物功能障碍(Primary graft dysfunction, PGD)甚至是原发性心脏[26]和肺的无功能[27]都会在移植后立即损害受体的生命,这依然是一个巨大的威胁。是时候跳出冰盒来思考了[28]

实际上,MP可通过维持持续代谢,通过提供氧气、能量和营养,通过去除有毒代谢废物(如果灌流夜周期性地更新或过滤)来更好地保存移植物质量。在过去10年里,起源于移植早期的老技术又重新出现,而器官则是被持续地动态灌注而非静态冷藏。在临床这个竞技场上,这项技术正不断地被定义,新的心肺MP设备也正在被不断地发展和引进。便携式系统将会在很大程度上促进供体医院与受体医院之间运输时持续的MP保存。

在过去几十年里,科研和临床上对使用富含氧气和营养的血进行非原位心脏灌流减少供体心脏的缺血损伤并可能使评估代谢和机械功能成为可能很感兴趣。有报道说在动物模型里,心脏低体温MP可以实现更长的保存时间[29-33]。最近的运用低体温MP临床前试验证实,它与静态冷藏相比,在左心室功能、心肌完整性和能量储存方面提供了优越的心脏保存能力。目前已经开发出了人类心脏保存的低体温MP设备。在Steen等人报道了一系列猪心脏移植试验后,一系列人类的临床试验现在正在瑞典隆德的斯勘大学进行。使用Stig Steen的新的心脏溶液和机器的首例人类心脏移植已成功。[ Steen S(瑞典,隆德)个人通讯]。

有几篇报告曾研究过对供体心脏进行正常体温MP来保持代谢稳定状态[7,40-42]。在MP末端乳酸水平升高似乎是移植失败的一个强有力的预测因子[43]。正常体温体外心脏灌流12小时的可行性之前已通过心功能的恢复和内皮细胞功能的保存得到证明[44,45]。这些研究为非原位心脏灌流临床设备的开发铺平了道路。

器官维护系统(Organ Care System, OCS)是目前为止第一个也是唯一一个可以在移植前维持供体心脏处于温暖、跳动、接近生理状态的临床平台(OCS™ Heart, Transmedics®, Andover, MA, USA)。机构研究报告了OCS在人类心脏移植中的成功运用[46-48]。2007年在美国(PROCEED)[49]和欧洲(PROTECT)[50]开始的临床研究的结果仅以摘要的形式加以展示。2015年,Ardehali等人报道了评估这种新技术的效果和安全性的心脏移植的第一个临床试验(PROCEED II)[51]。在美国和欧洲十个心脏移植中心开展的一个前瞻性的、非盲、多中心的随机非劣效性试验(ClinicalTrials.gov, 编号NCT00855712)中,心脏移植候选人(年满18岁)被随机分组,接受经OCS(n=67)或SCS(n=63)[52]保存的供体心脏。患者和移植物30天存活率分别为94%和97%(P=0.45)。OCS组的8名患者(13%)和SCS组的9名患者(14%)发生了心脏相关严重不良事件。作者的结论是OCS产生了相似的短期临床结果[51]。然而,在《柳叶刀》杂志的一篇评论文章中,这项用于标准心脏保存的新技术的临床价值却受到质疑。一切最初看起来可被用于移植的心脏最终没有被移植。OCS也需要额外的手术和技术支持、专有设备和合适的运输,这些费用必然比静态冷藏需要的更高[53]。然而,支持者认为,心脏的非原位灌注可以通过减少时间依赖的缺血性损伤增强供体器官的存活能力[54]。在一个单中心、非随机性的研究中,报道称,与SCS相比,在受体存活、PGD发生率和急性排斥反应方面,这项新技术有更好的结果。

和心脏移植相比,冷缺血损伤的时间长度对肺移植结果的影响更不明显。多年来,几个有固有缺陷的研究对这一话题报道了矛盾的结果[2,55,56]。使用现代的仿细胞外液型保存手段,保存在肺上的冰可以在8-10个小时的窗口期内被安全地移植。来自多伦多小组的Yeung等人最近报道称使用EVLP延长移植物保存时间超过12个小时对早期肺移植结果无负面影响。

体外肺灌流(EVLP)在以前的文献记载中是一种评估移植物质量的手段[58]和远距离胸腔器官获取期间的保存技术[40]。首例成功EVLP后移植案例由Steen和同事发表于2001 年。隆德大学[60]和多伦多大学[61]进行了许多关于延长EVLP技术的实验研究。大多数研究团体的注意力集中于EVLP作为移植前非标准肺质量评估手段的价值[13-21]。由于SCS的便捷和良好结果,很少有人对将这项技术作为正常体温肺保存的潜在工具感兴趣[62]。一个最近刚完成的前瞻性、国际性、多中心、随机控制的、非劣效性临床试验(Inspire 试验)对使用OCS LUNGTM(Transmedics®, Andover, MA, USA) 和标准肺供体的(Clinical Trials.gov 编号NCT 01630434)进行便携式体外机器保存进行了比较[63]。总共320个患者随机分组接受了两种治疗手段。这是迄今为止在肺保存方面进行过的最大的临床随机试验。最主要的有效性终点是患者和移植物在30天均存活和移植后72小时内无3度PGD的组合。最终结果在2016年年度ISHLT大会上做了展示[64]。该研究表明和实验方案中每个人群里的SCS组相比,OCS组均满足了非劣性测试。请注意,该组移植后72小时内3度PGD的发生率显著低于OCS组(P=0.015)。研究者表示这可能对慢性排斥的发展和长期存活有影响,但是这需要进一步的研究追踪。完整的研究报告结果依然在等待中。

在Inspire试验中,尽管在便携式OCS Lung™设备上进行的正常体温动态保存在供体医院就已经开始并在运输到受体医院的过程中继续,其他团队也在研究正常体温静态保存在移植前首次冷缺血损伤后的价值。在一个猪肺移植模型里,多伦多大学研究团队之前研究过首次冷缺血损伤12小时后延长的正常体温ELVP(12小时)的影响。与接受冷藏了24小时的肺的受体动物相比,受体动物氧合水平更高,水肿更少[62]。这个团队在一个最近的使用相同移植模型的研究中研究了在首次10小时冷藏后6小时正常体温EVLP后再次冷缺血阶段(2小时和10小时)的影响。在受体动物内再灌流4小时后,2小时组和10小时组的氧和功能、急性肺损伤分数、炎性标志物和细胞死亡通路标志物均相似。请注意,与24小时无EVLP静态冷藏控制组相比,两个EVLP组均有更高的氧合[65]。维也纳肺移植团队进行了一项前瞻性的、单中心的临床试验,80位患者移植了到达后立即冷藏的,或者,相似的首先接受使用多伦多技术的正常体温静态EVLP进行4小时评估的肺[66]。两组受体的短期临床结果并无不同。患者插管时间(1.6 vs. 1.6天, P=0.67,ICU使用时间(6 vs. 6天, P=0.76),和住院时间(23 vs. 19天, P=0.42) 均不相上下。三十天存活率为97.1% vs. 100% (P=0.46)。值得注意的是,EVLP组超过1度的PGD的发生率在所有的时间点均低于控制组,但是这个差异并没有显著性(24小时, 5.7% vs. 19.5%, P=0.10)。相似地,EVLP组术后体外膜氧合的需要也更低(5.7% vs. 12.2%, P=0.44)。

需要进一步的研究来评估这个新保存技术以及它在整个保存过程中时机对肺移植结果的影响。

用于可移植性评估的胸腔器官MP

除了可以替换和延长保存期的潜能之外,MP在器官获取和移植之间创造了一个窗口期,在该窗口期,可以在最佳条件下评估实时功能表现、代谢需要和移植物的生存能力。在此保存期间收集的信息可以帮助临床医生预测PGD的发生风险并决定是否接受某一器官进行移植。因此,这个新平台可能为选择最佳质量的可移植的移植物、增加胸腔器官移植库提供工具。在对被拒绝的肺供体的回顾性数据库分析中,我们小组鉴定出EVLP在进一步增加一个绝大多数供体肺已经满足了扩展标准的移植中心的供体库方面有很大的潜能(>20%)[67]。相似地,心脏的MP预计会显著增加可接受的移植的心脏总数[5,54]

哈雷菲尔德小组报道了成功运用OCS评估来自具有不良状况(即左心室射血分数<50%,左心室肥大,供体心脏骤停,酒精/药物滥用,冠状动脉疾病)的供体心脏在移植中的质量[68]。国际扩张心脏关键试验(The International Expand Heart Pivotal Trial ,Clinical Trials.gov 编号NCT 02323321)正在用不符合目前规范接受标准的供体心脏研究这一潜能[69]。该试验结果正在等待中。

在大型动物模型中深入研究后,最近使用DCD供体的心脏移植的成功增加了对正常体温体外心脏灌流作为移植前评估心脏从缺氧性心脏停跳的恢复和随后的功能表现的工具的兴趣[7,76]。悉尼[77-79]、剑桥[80,81]和哈雷菲尔德[68]现在报道了一系列有高早期存活率的DCD案例系列。英国剑桥的Papworth医院最近报道了评估从DCD中恢复的心脏表现的新手段。在动静脉体外膜氧合的帮助下,在已死亡供体中延长胸腹部增常体温区域灌注(NRP)可以促进代谢和功能恢复和随后对停跳心脏的原位评估。他们看来,没能通过NRP后评估的供体心脏可以被丢弃以免使用昂贵的材料进行心非原位功能评估[82]。作者推测,胸腹NRP可能成为未来DCD器官检索的新的金标准。

同样地,MP允许移植前对肺移植物进行质量评估。2000年成功的首例EVLP后移植使用的是一个来自不可控DCD的肺。越来越多的人对最初没有满足规范肺标准的肺移植物的EVLP感兴趣。欧洲和北美的一些小组报道了使用被质疑的、EVLP后的肺成功移植案例,这些案例均有好的临床结果[83-99]。在所有的报告系列中,EVLP后总体肺产量大约为80%[17]

几个临床试验正在研究EVLP对被质疑的供体肺的二次评估的作用。第一个临床试验是由加拿大多伦多肺移植小组(Toronto Lung Transplant Group)实施的。在HELP(Human Ex Vivo Lung Perfusion 人类体外肺灌流)试验中,通过EVLP对原本不会使用的高风险肺进行评估。来自DBD和DCD的最初没有满足接受标准的肺86%最终在EVLP后被移植,而且与那些满足现代标准的控制肺相比,取得了同等的受体预后。移植后72小时3度PGD的发生率低(EVLP肺中有2%,控制肺中有8.5%)[84,88]。多伦多现在已经进行了100多例临床肺移植,EVLP队列五年存活率70%, 控制组五年存活率63%[100]。功能和生活质量与传统肺移植无异[101]。包括英国所有五个移植中心的DEVELOP-UK试验(Controlled Trials.com 编号ISRCTN44922411) 旨在比较规范标准和扩展标准的受体一年存活率,供体肺根据隆德实验方案使用Vivoline®设备(XVivo Perfusion AB, Göteborg, Sweden)进行EVLP后进行移植[102]。这项试验开始于2012年4月,但是在一些死亡案例后被提前终止了。该试验的结果最近已被报道[103]。整体来说,接受了EVLP的供体肺有1/3被视为适于移植。据估计,12个月的生存率低于标准组,但是数据也表明组间生存率无显著性差异。接受这些额外移植物的患者早期移植物损伤的发生率比较高,需要计划外的ECMO支持和花费更大的开销。三个多中心试验仍在进行中。NOVEL试验(Clinical Trials.gov 编号NCT 01365429)是一个前瞻性的、非随机的、有对照的临床研究。该研究接收了美国8个中心共104名患者,旨在比较SCD和ECD肺移植后30天死亡率,两组肺均根据多伦多实验方案使用XPS™ 设备(XVivo Perfusion AB, Göteborg, Sweden)进行EVLP修整[104]。试验开始于2011年5月,现在仍然在招募患者。在2014年ISHLT会议上更新了初步结果[105]。Expand Lung试验(Clinical Trials.gov 编号NCT 01963780)是一个前瞻性的、国际性的多中心的、非随机的、单臂临床试验,旨在检验OCS™肺灌流设备在招募、保存和评估用于移植ECD肺的安全性和有效性[106]。第一批案例的初步结果在2014[107]和2016年[108]年度ISHLT会议上作了展示。试验现在已经完成,最终结果仍在在等待中。最后,美国的Perfusix trial (Clinical Trials.gov 编号NCT 02234128) 正研究使用Toronto EVLP System™供体肺保存延长和评估时间。检索到的肺将会被送到特定的EVLP机构[109]

常规使用或选择性使用EVLP用于受控的DCD肺评估仍然存在争议,因为不使用EVLP也得到了好结果[110,111]。多伦多小组比较了有无EVLP情况下DCD肺移植后的结果。尽管EVLP病例的供氧时间和住院时间都更短,两组存活率不相上下[112]。作者们总结道EVLP安全地增加了DCD肺的使用。按照我们自己的经验,受控的DCD肺移植经受短时间(<30min)的热缺血损伤,在不使用EVLP的情况下也有极好的短期和长期预后[113]。对移植物质量有任何怀疑的情况下均可以进行EVLP。然而,对非受控的DCD,由于在修复团队到达之前得不到临床信息,EVLP对于评估移植物质量是必不可少的。此外,正如马德里小组此前报道的那样,移植后PGD 3级的发病率预计将会更高[115,116]。其他小组对于这样的供体遵守了相似的移植前肺评估政策。

用于修复和整修的胸腔器官MP

正如上面讨论过的那样,MP在器官获取和移植之间创造了一个窗口期,在此期间,可对移植物的功能表现和存活能力进行评估实时。如果延长的胸腔器官的动态保存(>12-24小时)证明是可行和安全的,MP可能为移植前体外修复和质量改善提供一个工具,因此别忘了在器官获取前体内优化的重要性[119]。除了那些由于之前的损伤或生活习惯——比如吸烟、酗酒——导致的固定结构损伤外,现在很多器官由于急性损伤——尽管可恢复——而衰退了。在整个移植时从供体到受体的转移过程中,胸腔器官可能会由于几次撞击受到损伤。总的来说,DCD环境下的直接损伤、炎症、感染、脑死亡、濒死阶段和热缺血均可导致器官损伤。

一旦从死者体内回收器官后,MP期间进行非原位修复在理论上成为可能[120,121]。血管内灌流提供生理条件下的氧气和其他代谢产物,这可能是提高次优移植物生存能力的可行的办法,可能也足够恢复内在的修复机制。针对器官的不同通路的具体治疗方法也被提出[100]。最简单的策略就是把药物溶解在灌流液里直接送达器官或着通过将活性物质注入移植物流入血管。理论上说,药物干预可以根据损伤类型进行靶向甚至是MP期间间歇性地以“鸡尾酒”组合的形式给给药:治疗感染的抗菌、抗病毒、抗真菌药[122,123],阻断促炎反应的抗炎症分子[124-126],具有细胞保护作用的和抗缺血代谢药物[127-129],启动或增强缺血后适应的药物,改善微脉管系统的血管舒张剂,溶解微血栓的纤溶剂[130],使用高渗透压的灌流液来使组织脱水等等。这个独立的的MP装置的一个优点就是这些药的剂量可以高于体内,因为没有伤害其他器官的风险。然而,一个限制就是特定的药物在回路中不能被代谢,因此必须使用活性成分。另一方面,有毒的代谢物可能会随着时间积累。因此,灌流液的持续更新、血液过滤和在回路中插入过滤器和膜对移去有害和有毒废物(血栓、中性粒细胞、炎性细胞因子)必不可少。最后,MP也为使用病毒载体[131]和沉默RNA技术在基因水平上进行干预提供了可能。上述MP期间器官修复策略目前仍是试验性的,迄今为止仅有少量临床文章发表。未来,器官整修中心可能是将这项技术传向所有移植中心的有效手段。

除了关于MP评估DBD心脏[68]或复苏DCD心脏[77,81]的系列报告以外,作者们并没有发现任何最初不可接受的心脏移植物在移植前MP期间被首次体外修复的临床研究或案例报告。

研究心脏MP期间灌流液和活性物质的最佳条件的研究正在进行。

与其他固体器官相比,肺被认为是一种特殊的器官,因为它不仅有血管树,还有与整个实质相通的气管树。那样,药物或气体可以通过灌注或吸入直接送达肺移植物[100]。在猪EVLP模型里,通过灌洗非原位给予表面活性剂可以改善酸损伤肺移植物功能[135]。在我们组最近的研究中,猪模型EVLP过程中使用惰性气体氩气通气无明显益处[136]。EVLP期间使用吸入式支气管扩张剂对肺移植物进行通气改善了狗肺移植物功能[137]

关于EVLP的最佳条件——灌流液的细胞成分和非细胞成分[138-141]、左心房压力的重要性[138,142]、正压或负压通气[143]、通路中白细胞[144]或细胞因子过滤器[145,146]的使用、灌流液的氧合水平[147]和血液过滤的作用[148]——的争论仍在继续。目前的研究正在灌流液中鉴定临床标记物,比如细胞因子[149]、内皮标志物[150]、粘附分子[151]、代谢组学[152]并研究EVLP前后的成像技术[153,154],该技术可能帮助预测移植后移植物功能。

迄今为止,几乎没有关于修复过的肺移植物成功移植的案例报道。Sanchez等人报道了一个从神经源性肺水肿患者体内挽救来的肺移植后的成功结果[155]。Zurich小组[156]和多伦多小组[157]均报道了一例MP期间肺血栓溶解随后成功进行肺移植的案例。

为了下调异体移植物免疫的胸腔器官MP

除了体外修复和质量改善外,MP也为胸腔器官的“免疫调节”提供了工具,以保护他们免于受体发展出的固有免疫(缺血-再灌注损伤)和适应性免疫(急性排斥和慢性排斥)。

就作者们所知,迄今为止没有课题研究过MP在移植后改善心脏在受体内免疫耐受过程中的角色。

最近报道的两篇有趣的研究研究了供体过客抗原呈递白细胞对免疫原性的影响。在Stone的第一篇研究中,过客白细胞从供体肺迁移到受体,他们在性别不匹配猪肺移植模型中研究了EVLP期间清除供体白细胞的效果。与接受标准肺移植的对照组相比,接受EVLP肺的供体转移到受体并迁移到受体淋巴结的白细胞显著减少。而且,实验组供体肺的受体T细胞浸润显著降低[158]。Noda等人进行的另一项研究使用大鼠肺移植模型研究了肺循环白细胞的角色和他们在缺血再灌注损伤中与循环的促炎细胞因子的关系[159]。使用白细胞过滤器组的EVLP肺移植物的功能显著好于比不使用过滤器组。EVLP后肺移植物中和灌流液中,实验组的白介素6水平显著降低。器官移植后,器官功能更好,免疫反应更少。在两项研究中,(I)过客供体白细胞在固有和适应性同种异体反应性起着重要作用,(II)通路中使用白细胞过滤器的EVLP可能是减少免疫反应的治疗手段。有趣的是,在多伦多使用EVLP的临床经验的回顾性分析中,作者们报告说,EVLP评估过的脑死亡供体(DBD)产生了更少的慢性排斥[101]

另外一个有趣的整修移植物的手段可能是在MP过程中使用实质干细胞或基质细胞(mesenchymal stem or stromal cells ,MSCs)[160]。这些细胞是从全骨髓中分离出来的多能自我更新的细胞。我们对细胞治疗如何利用MSCs介导有益效果的概念发生了模式改变。虽然MSCs被描述为具有分化潜能,但是它的功能更少是基于原位分化、转分化或融合,而更多是基于旁分泌效果和与在疾病组织内和其他细胞的交叉对话。MSCs作为以细胞为基础的治疗的机制假设是基于它们的免疫调节特性(与固有免疫相互作用和抑制T细胞反应)和它们分泌可溶性因子或微球的能力的[161]。MSCs的这些特点让它们在实体器官移植中细胞疗法的使用变得极为有趣[162,163]。MP为选择性地将这些MSCs直接注射到供体器官中提供了一个独特的平台,它克服了导航、运输和安全等问题。同种异体MSCs在器官获取时广泛的可用性而变得尤其有吸引力。自体干细胞在MP期间调节急性供体器官损伤方面更少吸引人是因为分离步骤所需时间周期更长且在潜在供体可用时,不能提前准备。

加州大学旧金山分校的研究小组在肺方面作了大量研究[164,165]。MSCs和它们的细胞外囊泡具有几种基本的抗炎、抗菌特性。和对再灌注后供体肺损伤的影响差不多,MSCs和相应的细胞外囊泡,可能有益于创伤或败血症导致的急性肺损伤患者重建表皮和内皮通透性[166]

基于MSCs的急性肺损伤的可能疗法包括EVLP期间靶向肺内和血管内注射。对此,最近两个课题正使用猪EVLP模型进行研究。第一个课题研究了多伦多小组报道的注射MSCs的最佳途径和剂量,血管内注射50X106MSCs可使MSCs在肺实质内显著并持续保留,而支气管内注射则不行。血管内注射150X106MSCs是最佳耐受剂量,并与肺活检中人类血管内皮生长因子浓度增加和12小时EVLP过程中灌流液里猪白介素8浓度的降低相关联。另一个课题中,Leuven小组在肺损伤模型中使用气道注射研究了成人多能前体细胞(multipotent adult progenitor cell,MAPC)对PGD的免疫调节能力。尽管6小时的EVLP灌流中两个试验组的生理参数并无不同,与对照组相比,MAPC组的支气管肺泡灌洗液(BAL)中的中性粒细胞增多症显著降低了,同时伴有BAL中TNF-alpha、IL-1beta和IFN-gamma的显著减少[168]

与移植中MSCs疗法相关的很多课题(细胞类型、时机和注射途径、运输和导向)仍然没有解决,需要进一步研究。MP为在一个独立的循环中保持胸腔器官的生理性灌注和代谢活性的同时,将这些疗法直接给到胸腔器官的一种独特的工具。

如果上述结果被证明是可能的,它将通过增加可移植器官数量、改善其功能促进移植后接受从而减少对免疫抑制剂的使用及其并发症(毒性、感染和恶性肿瘤)[169-171],从而为实体器官移植带来一场革命。

结论

在过去十年里,胸腔器官MP得到了很多关注。至今,临床研究致力于将MP延长标准心肺保存作为增加阻断时间和减少受体内早期移植物功能障碍的工具。此外,心脏MP已成为复苏和评估DCD心脏移植物质量的必需工具。据报道,肺MP的最大的临床经验是作为在移植前评估被质疑的肺的功能表现的工具。从受控的DCD、经受了短期热缺血损伤的肺在移植前进行MP可能是不必要的,但是MP对于评估来自不受控的DCD的肺移植物的质量是不可或缺的。使用MP修复和治疗本不被接受的肺仅限于病例报告。使用MP作为诱导胸腔器官在受体内更好地耐受的免疫调节工具很令人振奋,充满希望。

还需要进一步的研究来确定长期MP的最佳手段和保存溶液。除了目前看来很有潜力的短期预后外,MP是否对长期存活有影响仍然没有定论。在MP成为我们的日常移植实践中的一项常规手段之前,我们仍然在等待正在进行的临床研究的结果来划定MP合适的适应证。

致谢

 Van Raemdonck是Flanders研究基金(FWO-Vlaanderen)资助的高级临床研究员。由勒芬大学医院的临床研究基金的一个项目资助了A Neyrinck、F Rega和S Rex。S Rex获得了KU勒芬大学心血管科学院的一项基金支持,并得到了Airliquid比利时和法国的一项无限制的研究资助。

脚注

 利益冲突:D Van Raemdonck曾是Inspire Trial和Expand Trial的PI;Transmedics® (Andover, MA, USA)资助。F Rega获得了Medtronic的研究基金且为Atricure Europe Europe (Amsterdam, the Netherlands)和LivaNova Belgium (Zaventem, Belgium)的顾问。其他作者声称没有利益冲突。

参考文献

译者简介

张雪,清华大学2014级本科生,医学实验班(八年制)在读,现于匹兹堡大学访学,方向为心脏移植后的免疫调节。

JTD杂志ESTS 2018年会专刊

*本译文可能存在翻译误差,欢迎纠错,详情请点击文末的“阅读原文”查看英文版。

 

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