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点评ADJUVANT研究:EGFR靶向时代,我们真的到了吗?

Published at: 2015年第1卷第S1期

Giulio Metro
关键词:

Transl Lung Cancer Res 特邀点评

点评文章:Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2018;19:139-48

精准医疗时代,预测性生物标记物已经彻底改变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗策略[1]。表皮生长因子(EGFR)突变(外显子19缺失或外显子21 L858R)和间变性淋巴瘤激酶(Alk)重排是其中两个最具代表性的靶点,针对它们的高效小分子酪氨酸激酶抑制剂(TkIs)药物已被广泛应用。

与具有细胞毒性的化疗不同,TKIs药物不仅经口服,而且通常可以产生快速持久的肿瘤应答,提高治疗的有效率以及患者的耐受性和生活质量。吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼作为第一代EGFR-TKIs药物,已经代替以铂类药物为基础的化疗成为晚期EGFR(+)肺癌患者的一线标准治疗。

同时,克唑替尼作为一线治疗晚期ALK(+)肺癌患者的疗效也明显优于铂类-培美曲塞的化疗方案[1]。然而,几乎所有接受TKI治疗的患者通常在1年内无可避免地出现复发。但由于TKI药物耐药机制的不断发现,第二和第三代药物被开发以有效地延长或遏制肿瘤的复发。其中,EGFR(+)患者中60%的耐药基因来源于外显子20的继发性突变,名为T790M。

在此背景下,奥希替尼(osimertinib)应运而生,在继发耐药后EGFR T790M(+)肺癌患者中同样比铂类-培美曲塞化疗方案有效[2]。更多的是,奥希替尼作为一线治疗晚期EGFR(+)NSCLC疗效也优于吉非替尼和埃罗替尼[3]

然而,EGFR-TKI药物作为完全性切除早期肺癌的辅助治疗是否仍然明显获益却并未可知。如今,以铂类为基础的化疗方案应该作为完全性切除II-IIIA期的NSCLC的标准治疗,其对于总体肺癌患者的5年生存率提高约5%[4,5]

最近,Zhong等报道了III期‘ADJUVANT’临床试验的结果。在该临床试验中,完全性切除II-IIIA期伴EGFR(+)NSCLC患者被随机分配至标准铂类化疗组(顺铂 第1天75mg/m2+长春瑞滨 第1和第8天分别25mg/m2,21天1疗程,共4疗程)和吉非替尼组(250mg/天,2年)[6]

在假设化疗组的中位无疾病进展时间(DFS)为31个月的基础上,为了证明吉非替尼组DFS有40%的提高,需要随机入组220名患者(风险比(HR):0.6)。DFS和生活质量评分分别作为第一和第二关键终点。两组最终各随机入组111名患者,其中吉非替尼组和传统化疗组分别共106(95.5%)和87(78.5%)名患者至少接受1剂量的治疗。

该临床试验结果提示吉非替尼组DFS明显优于传统化疗组(28.7个月,95%CI:24.9-32.5vs. 18.0个月,95%CI:13.6-22.3;HR:0.60,95%CI:0.42-0.87;P=0.0054)。虽然该研究中患者总体生存(OS)数据还未成熟,但安全性和生活质量方面都有利于吉非替尼组。

而吉非替尼组和传统化疗组总体副反应的发生率分别为58%和80%;对于两组3级或3级以上最常见的副反应中,吉非替尼组为高转氨酶血症(2% vs. 0%(化疗组)),传统化疗组为中性粒细胞减少症(34% vs. 0%(吉非替尼组)),白细胞减少症(16% vs. 0%)和呕吐(9% vs. 0%)。

因此该研究作者得出“吉非替尼可作为EGFR(+)NSCLC患者的一种治疗方案”。

相似的随机II期临床试验‘EVEN’进一步验证了‘ADJUVANT’的结果。其纳入的是高风险复发(IIIA期)的亚洲人群,分为顺铂+长春瑞滨组(剂量和疗程与‘ADJUVANT’研究相同)和EGFR-TKI药物组(埃罗替尼,2年)[7]

与‘ADJUVANT’结果相似,EGFR-TKI组不仅DFS优于化疗组(42.4个月,95%CI:31.6-NR ,vs. 20.9个月,95%CI:12.2-32.3;HR:0.26,95%CI:0.13-0.53;P<0.001),而且安全性同样也更优。

综合’ADJUVANT’和’EVEN’研究结果,可以合理证明对于完全性切除但具高风险复发的NSCLC,EGFR-TKI作为辅助治疗可能获益(表1)。

表1.(点击查看大图)

可是,当验证性试验在非亚裔和低风险人群中开展时,OS是否应该像DFS一样,在评估完全性切除NSCLC辅助治疗有效性时作为一个重要的指标?在2013年,Mauguen等对两篇关于辅助治疗荟萃分析的患者数据进行二次分析,发现DFS和OS之间在早期的肺癌患者中有很强的相关性,这说明DFS可以成为OS的替代终点[8]

然而,不确定的是在以EGFR-TKI药物作为辅助治疗的EGFR(+)病人中,这种相关性是否依然存在? 实际上,TKI组可能并不能够在OS上有较大的获益,因为化疗组患者复发后可从高效的后续治疗中延长生存,这会淡化EGFR-TKI药物在实验组中的结果。

基于此,Lin等回顾性纳入超过100名EGFR(+)晚期肺癌,吉非替尼或埃罗替尼用于任何基线治疗,发现总体中位生存时间和5年生存率分别为30.9个月和14.6%[9]。所以尽管OS缺失,但由于更好的DFS、更高的安全性以及更佳的生活质量,可表明一些早期EGFR(+)肺癌患者仍然可从TKI治疗中获益。

EGFR-TKI药物不能提高总体生存的另外一个原因是这种治疗是与细胞抑制作用相关而不是细胞毒性效应,所以无法根除微转移灶。在‘ADJUVANT’的DFS中,两组生存曲线约在12个月时明显分离,而在36个月时出现聚拢(约在吉非替尼停用12个月后),两组所有患者最终均出现复发。并且实际上在该实验意向治疗人群中,吉非替尼组和化疗组出现相似的复发率(52% vs.50%)。

值得注意的是,‘RADIANT’试验对在完成辅助化疗后继续给予埃罗替尼或安慰剂24个月的EGFR(+)患者进行亚组分析,发现两组的DFS生存曲线与‘ADJUVANT’的有相似的变化趋势[10]

这些数据表明,相对于化疗,EGFR-TKI药物可能只是延缓而不能遏制疾病的进展,并且大部分患者的复发是在停药后出现。在此基础上,我们可以假设一些患者可以从长期服用EGFR-TKI药物(>24个月)中获益,尽管反对的声音提议EGFR-TKI治疗需要在获益和潜在的副反应之间取得平衡。

然而,因为症状性复发对发病率和社会成本都存在重大的影响,所以生存治疗不等同无疾病治疗。于此,为了最大限度控制微病灶,鉴别出由于高复发风险可从EGFR-TKI药物(>24个月)中继续获益的患者显得尤为重要。在一项纳入根治性切除的I-III期患者的研究中,Chaudhuri等发现循环肿瘤DNA可成为鉴别疾病复发的可靠指标[11]。所以是否发展其他生物标记物和/或技术以便在更早的时间内对辅助治疗进行个性化干预是现在研究的热点。

关于完全性切除的EGFR(+)NSCLC患者是否接受EGFR-TKI药物作为辅助治疗的临床研究现在只是一个开始。未来,当正在进行的试验数据成熟,可对所有可用数据进行荟萃分析以验证EGFR-TKI作为辅助治疗的优势。然而,用于晚期肺癌的第三代EGFR-TKI药物,验证其作为辅助治疗的优势也同样重要。

如今,正在进行的‘ADAURA’研究(NCT02511106)纳入接受2年铂类化疗治疗后的EGFR(+)患者,随机分配至奥希替尼组或安慰剂组,以DFS为终点。希望这个试验和其他的试验可达到预期效果,最终可显示出相关的生存获益。

本文作者:

Giulio Metro

Medical Oncology, Santa Maria della Misericordia Hospital, Azienda Ospedaliera di Perugia, Perugia, Italy Correspondence to: Giulio Metro, MD. Santa Maria della Misericordia Hospital, Azienda Ospedaliera di Perugia, via Dottori, 1, 06156, Perugia, Italy. Email: giulio.metro@yahoo.com.

翻译:

唐文芳,研究生,广东省肺癌研究所;

导师:钟文昭

声明:

本文作者宣称无任何利益冲突。

参考文献:

1.  Toschi L, Rossi S, Finocchiaro G, et al. Non-small cell lung cancertreatment (r)evolution: ten years of advances and more to come.Ecancermedicalscience 2017;11:787. 

2.  Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed inEGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2017;376:629-40. 

3.  Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in UntreatedEGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:113-25.

4.  Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatinevaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol2008;26:3552-9. 

5.  Burdett S, Pignon JP, Tierney J, et al. Adjuvant chemotherapy for resectedearly-stage non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev2015;(3):CD011430.

6.  Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib versus vinorelbine pluscisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC(ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol2018;19:139-48. 

7.  Yue D, Xu S, WangQ, et al. Efficacy and safety of erlotinib vs vinorelbine/cisplatin as adjuvanttherapy for stage IIIA EGFR mutant NSCLC patients. J Thorac Oncol 2017;12:abstrS1789.

8.  Mauguen A, Pignon JP, Burdett S, et al. Surrogate endpoints for overallsurvival in chemotherapy and radiotherapy trials in operable and locallyadvanced lung cancer: a re-analysis of meta-analyses of individual patients'data. Lancet Oncol 2013;14:619-26.

9.  Lin JJ, Cardarella S, Lydon CA, et al. Five-Year Survival in EGFR-MutantMetastatic Lung Adenocarcinoma Treated with EGFR-TKIs. J Thorac Oncol2016;11:556-65. 

10.Kelly K, Altorki NK, Eberhardt WE, et al. Adjuvant Erlotinib VersusPlacebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (RADIANT): ARandomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol 2015;33:4007-14. 

11.ChaudhuriAA, Chabon JJ, Lovejoy AF, et al. Early Detection of Molecular Residual Diseasein Localized Lung Cancer by Circulating Tumor DNA Profiling. Cancer Discov2017;7:1394-403.


 

排版编辑:张   晗 AME Publishing Company

责任编辑:严斯瀛 AME Publishing Company

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