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正确认识系统评价 | Meta分析在医学科研和临床实践中的作用

Published at: 2015年第1卷第S1期

胡志德 , 周支瑞
关键词:

本文选自《傻瓜统计学》


第二部分·循证医学篇

引言

笔者近几年在国际杂志上相继发表过一些Meta分析/系统评价的文章,也因此结识了不少志同道合的同行。在和这些同行交流的过程中,大家总感觉目前系统评价/Meta分析在我国的地位很“尴尬”,比如某单位规定:系统评价/Meta分析不能作为职称晋升的依据。前段时间,大名鼎鼎的Science杂志揭露了中国地下论文买卖市场,Meta分析/系统评价更是躺着中枪。在工作中,笔者也经常遇见一些同行对系统评价/Meta分析存有偏见,甚至完全不屑一顾。对此,笔者要不就是欲言又止,要不就是有口难辩。

的确,这个世界上有两件事最难办:把自己的思想装进别人的脑袋;把别人的钞票装进自己的钱包。在此,笔者借科研时间这个平台,谈谈自己对系统评价/Meta分析的肤浅认识。

1. 诊治疾病靠什么?

这个问题看起来很简单,答案却五花八门:

  • 有人靠教科书看病,教科书上说咋办就咋办;

  • 有人靠上级医生看病,上级医生说咋办就咋办;

  • 有人靠指南看病,指南说咋办就咋办;

  • 有人靠文献看病,文献上说咋办就咋办;

  • 有人靠专家看病,专家说咋办就咋办;

  • 有人靠经验看病,经验告诉我该咋办就咋办。

这些看病方式都没错,问题在于你信哪种方式多一点。当然,在很多情况下,临床医生还是力求上述看病方式的统一,即:什么都信,但也不完全信。问题就来了,如果上述看病方式本身是矛盾的,医生该如何处理呢?

下面这种情况在临床上是很常见的:一个60多岁的男性,无任何临床症状而就诊,因为他观察身边很多人都得了前列腺癌,他惧怕自己也患前列腺癌,所以来就诊,希望医生能够给予帮助并提出一些建议。

问题来了:这位患者该做前列腺特异抗原(prostatespeci cantigen,PSA)检查吗?答案可能有以下3种:

  1. 上级医生说:PSA检查也不贵,本身也是前列腺癌的肿瘤标志物,患者这么主动要求排除前列腺癌,那就做吧。

  2. 专家说:这类患者不推荐做PSA检查,因为假阳性太多,存在过度治疗的风险。

  3. 个人临床经验告诉自己:很多人做了PSA检测也都是阴性嘛,这个检测可能真的意义不大。

这是一个艰难的决定!

本段写到这里原本可以停笔,但笔者正在兴头上,索性冒着“枪林弹雨”继续写下去,好让读者有更多思考的空间。由于我国当前的医疗环境较为特殊,很多时候无法实现规范化的诊疗,上述案例的情况通常只有一种选择:做!

其他选择也仅仅是停留在几行辛酸的文字上。如果当班医生选择不做,一旦患者以后患了前列腺癌,患者找上门来,小医生就吃不了兜着走。这说明了什么问题?证据是证据,现实归现实。

2. 医学:从经验而来,迈向循证的科学

再回到上述案例所述问题,PSA检测到底做还是不做,这是一个值得考究的问题。在从专业上探讨做或者不做之前,我们首先要去了解一个关于医学发展的问题。

我们到医学院校学医,课本上会告诉我们一些基本的医学道理,比如三氧化二砷可以缓解急性早幼粒白血病(M3)。这种说法为什么会存在?它的依据是什么?如果你追根溯源,你就会发现这些写入教科书的知识大多是有出处的。

一个偶然的机会,某个医生发现三氧化二砷可以缓解M3,后来几个医生可能也有了类似的发现。再后来有前辈像模像样地做了一些临床试验,发现三氧化二砷可以缓解M3;这个试验后来不断被同行重复出来,于是人们才逐渐认识到:原来三氧化二砷是治疗M3的“良药”。这个观点逐渐深入人心,最终被写入指南和教科书,指导全世界的血液科医生治疗M3。

这说明,医学是一门从临床经验而来,最终发展为一门遵循证据的科学。为什么没有人去用氯化钠治疗M3呢?因为没有临床经验,更没有证据表明氯化钠治疗M3有效。

在回答PSA筛查前列腺癌这个问题。如果仔细查阅文献,就会发现到目前为止,国际上共有5项RCT报道了PSA筛查前列腺癌是否会降低前列腺癌的病死率,其中四项结果为阴性。

2013年开展的Meta分析也表明:在普通人群中通过检测PSA的方式来筛查前列腺癌,无助于降低前列腺癌的病死率。考虑到这些研究都是在欧美人群中开展的,这些国家前列腺癌的发病率较我国高,所以推测目前在我国开展PSA筛查可能对患者无益,因此没有必要进行PSA检查。

读者请注意,笔者只是说“目前”可能不需要,今后是否需要不好说。人类对世界的认知程度是不断改变的,医学证据也是不断发展的。我国经济文化处于高速发展之中,人们的生活方式、饮食结构也在发生着变化,如果不久的将来在一些发达城市发现前列腺癌的发病率与欧美类似而发病高峰年龄提前,那么这项检查可能就很有必要开展。

此外,这仅仅是来自一个Meta分析的结论。在本案例中还要考虑患者的意愿和坐诊医生的临床经验,包括对患者症状、体征、病史、家族史的认识,以及本地区前列腺癌发病率的了解等。

看到这里,也许有读者会说:你这不是废话吗?绕了半天还是要靠个人经验!二者其实并不矛盾。

循证医学的精髓并不是要求医生完全抛开个人经验,按照证据去看病,而是要牢固树立证据的概念,知道每个证据的分量,将证据作为临床决策的参考依据之一。当我们去否定证据的时候,我们应该清楚这需要多大的勇气;当我们采用证据的时候,我们也应该知道这个证据的可靠度能有几分。换而言之,证据和经验并不是相互排斥的,而应该相互印证、互为补充。

3. 循证医学证据也分三六九等

证据本身分三六九等,有的证据说服力很弱,因此在临床实践中可以灵活运用;有的证据已经是公认的了,则在临床工作中应尽量遵守。比如三氧化二砷治疗M3,这已经是很公认的证据了,疗效确定无疑。这就提示我们:对于M3患者,选择三氧化二砷作为治疗方案是可行的,也是有效的。实际上,大家总是有意无意地遵循证据看病,不论是循证医学的实践者还是反对者。

问题又来了,既然证据分三六九等,那么谁来确定证据等级呢?

最初始的证据大多是一些已经发表的文献,这些文献的质量良莠不齐,结果五花八门。同样一种治疗肺癌的药物,在国际上开展了20项RCT来评价其疗效,10项研究说无效,10项研究说有效,那这个药到底有没有效果呢?这些研究都不同程度存在设计缺陷,结论可靠吗?这就需要循证医学工作者去梳理、分析这些文献,建立该药物治疗肺癌的最佳循证医学证据。

这个循证医学证据是人类基于目前的认识所能得到的最可靠的证据,因为它充分考虑了目前人类对这个药物治疗肺癌的认识。单项研究也是循证医学证据,但是其可能具有一定的局限性,其说服力显然不如来源于多项研究的系统综合的循证医学证据。

需要说明的是,确立这个证据的目的并不是强制临床医生必须遵守这个证据,而是将这个问题引向更深层次的讨论,让临床医生对这个问题有更深入的认识,在做临床决策时充分考虑这个证据的力度。循证医学强调的是证据经验者意愿三者的结合。在临床诊疗中不能全靠循证医学的指导,但是也不能不考虑循证医学的影响。

时至今日,循证医学的影响已经日益广泛。一个典型的例子就是在制定疾病指南时,都会从循证医学的角度对每一个临床决策的证据等级和推荐强度进行标志。

Meta分析/系统评价的精髓是评价,而不是简单的统计学分析。

有人说,系统评价/Meta分析其实就是把别人的研究拿来汇总下,用统计软件将结果合并下,这样就是一篇论文了。Meta分析只是一种统计方法,与t检验、方差分析等类似。面对已有的研究,到底该不该用Meta分析,能不能用Meta分析,这才是最关键的问题。

系统评价的范围较Meta分析更为广泛,实际上就是采用规范的方法对已有全部研究进行评价。这种评价体现在多个方面,其中最重要的一环就是确定研究的质量(偏倚)风险。高质量的研究无疑具有极强的论证力度,因为也更容易影响临床。

对于某一个话题,可能有几十篇文献进行了报道,如何在纷繁复杂的研究中探寻它们的一般规律?如何正确认识这些结果各异的研究对临床实践的指导作用?这些研究是否已经足够阐述这个问题了?总体结论到底是阳性还是阴性(有效还是无效)?这个结论是否可靠?这才是系统评价/Meta分析的精髓。

实际上,在系统评价/Meta分析中,纳入的每项研究就好比是一名演员,系统评价/Meta分析的目的就是利用这些演员演一出戏,将需要阐述的问题演示得淋漓尽致。这出戏能否演好,演得大家都满意,还得靠系统评价/Meta分析的执行者精心地策划和全面地分析。

因此,系统评价/Meta分析的精髓全在于评价!是将已有的证据进行精炼,提出自己的看法!

4. 正确认识系统评价/Meta分析在医学科研中的地位和作用

笔者接触过一些对系统评价/Meta分析不齿的同行。这些同行的观点概括起来就是:系统评价/Meta分析不是科研,真正的科研是RCT,是队列研究,甚至还有人认为临床研究都不是科研,只有跑PCR,做Western印迹,养细胞,做流式才是科研。

虽然我不清楚持有此类观点的同行的内心世界到底是什么样子,但是肯定存在下述的一种心理。国内有很多Meta分析高手,毫不夸张地说,他们甚至可以一周做一篇Meta(有点夸张,但是如果前期准备充分,一周废寝忘食还是有可能的,笔者注)。想想那些做基础科研的同行,辛辛苦苦养了一年的细胞,杀了几十上百只老鼠,花了纳税人几十万,才勉强能发一个3分的论文。做临床研究的,从苦口婆心请求患者入组,一丝不苟地填写(casereportform,CRF)表格,然后费尽心血随访患者三五年,最终才能发一个3分的论文。一个搞Meta分析的毛头小子,把自己关在家里读了一周的文献,没花一分钱,用空手套白狼的手段就搞了篇5分的论文,这让做基础研究和临床研究的同行情何以堪?当然笔者未必就赞成一周写一篇Meta分析论文的做法。

对于这个问题,笔者的观点很鲜明,态度也不含糊:

  1. 科研的价值不能用影响因子来衡量;

  2. 科研的价值更不能以研究过程的复杂程度和研究者付出的劳动强度来衡量;

  3. 科研是有分工的,不同分工的科研工作者之间不存在可比性。

系统评价/Meta分析虽然简单,但是却能实实在在地解决一个临床问题,所以能发表在学术杂志上。一篇(Cell,Nature,Science,CNS)的文章,做得很深,很炫,讲述了一个新颖的,娓娓动听的分子生物故事,可能未来几年或者几十年引领分子生物学的时代,也有可能在未来经过转化以后变为改变医学实践模式的引擎,但当下确实未必能解决一个困扰大家已久的临床问题。当然,基础研究是临床医学进步的原动力,我们不应该否认基础研究的价值。

5. 结语

简言之,本文总结了一些笔者对循证医学、系统评价/Meta分析的肤浅认识。在这个领域,笔者也仅仅是一名刚入门的“新兵”,因此所阐述的观点不一定正确,而且极有可能是片面的,无论如何,笔者胸怀赤诚,希望俯下身来、侧起耳朵与各位同行共同探讨。

下期预告

“学术型外科医生制作系统评价和 Meta分析的技术和指南”

1.构建临床问题 

2.文献检索

3.研究质量评价 

4.数据提取

5.统计学方法

6.发表偏倚

7.结果解释

8.结局指标的GRADE评估

9.结果撰写

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排版编辑:张    晗 AME Publishing Company

责任编辑:江苇妍 严斯瀛  AME Publishing Company

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