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简单聊一聊他汀类药物对心衰的预后

Published at: 2015年第1卷第S1期

江苇妍
关键词:

医学评论 | 特稿

编者按:他汀类药物作为一种具有多种效应的降脂药物而被广泛应用于临床,而且被越来越多的研究证实为动脉粥样硬化疾病的治疗基石而被指南所推荐。然而,他汀药物在心力衰竭(简称“心衰”)中应用一直存在不同的观点,尤其是对心衰预后的影响争议最大。为此,我们邀请《心血管热点问题与专家解析》主编、哈尔滨医科大学附属第一医院心内科刘越副教授就最新连载的两篇医学评论为进行同行解读。



从前

大概在十年前(07-08年)

有两本“大刊”——新英格兰医学杂志和柳叶刀

刊登了两篇“引战”的临床试验

CORONA试验 & GISSI‐HF试验

他们做了什么好事呢?

有请来自第一位“引战者”,来自发表于《新英格兰医学杂志》:

CORONA试验(Controlled Rosuvastatin MultinationalTrial in Heart Failure)

该作者团队找来了5011名60岁以上II-IV级缺血性收缩性心力衰竭患者,通过RCT试验观察每天接受10mg他汀类药物或安慰剂对心衰患者的心源性死亡、非致命性心肌梗死和卒中等一级终点事件的影响。令人差强人意的是,他汀类药物尽管能够减少患者入院次数,却不能减少死于心力衰竭的患者数量

然后,我们再有请第二位“引战者”,来自发表于《柳叶刀》杂志:

GISSI‐HF试验 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza cardiaca–Heart Failure)

这边的研究团队入选4564名18岁以上II-IV级慢性心力衰竭患者,同样是通过RCT和安慰剂对照的方式进行试验。结局却令人更失望,即他汀药物药物与安慰剂比较在全因死亡时间、心源性住院或死亡时间的一级终点事件并没有达到显著性差异

 

所以,他们到底做了什么好事?

这两个大型的临床试验均无法证明他汀类药物对心衰患者中的预后带来益处

从此,

心力衰竭患者能不能用他汀类药物?

大家都开始产生疑虑,“争议”也起来了。

为了证明他汀类药物的用途,之后大家也做了不少临床试验和荟萃分析。

其中,有这么一堆人……

很大一堆人……

写了一篇荟萃分析。

作者人数之众,看起来他们的工作量并不小。

这篇被点评的荟萃分析总共入选了17项临床试验的132538名受试者平均随访时间超过4.3年,用于阐明明确他汀类药物治疗是否对主要HF事件有影响。

结果发现他汀类药物适当降低了非致命性心衰患者住院风险复杂心衰患者患者的转归。并且,他汀类药物的治疗效果与首次非致命性住院治疗或复杂心衰患者转归的风险无关。

(之前已有大量的的证据表明他汀类药物应用于动脉粥样硬化性心血管疾病具有显著的优点。)

换句话说,已有大量的证据表明降脂药应用于由高血脂引起的心血管疾病是有显著优点的

血脂低了,血管通了,心衰的复发也就自然而然会减少。

而且,十年前的两个著名的临床试验已经明确告诉我们他汀类药物可以降低心衰患者的住院率

但遗憾的是,这类药物并不能挽留亲人离开的脚步及其离开的方式——心力衰竭。

鉴于心力衰竭的机制

(心脏收缩和舒张功能发生障碍,导致血液淤积、灌注不足)

一般医生能做的事情便是强心、利尿和扩血管

降血脂,似乎看起来真的没什么用?

但是!

这篇声势浩大的荟萃分析却认为他汀类药物的用处还是有的

这些争议再次引起了广大同行和《心血管热点问题与专家解析》主编、哈尔滨医科大学附属第一医院心内科刘越副教授的关注,并对两位专家同行发出了邀请,对这篇荟萃分析进行医学评论:

医学评论1

他汀类药物治疗心力衰竭:用还是不用? (译者:吕扬)

评论作者认为,Preiss和他的同事们这篇文章提醒了我们,可以通过他汀类药物来预防新发HF和HF患者的住院治疗,特别是在冠心病患者中作用更为明显。

医学评论2

他汀类药物在心力衰竭患者中的应用:问题多于答案(译者:张彪)

评论作者说出了许多有关这篇荟萃分析的局限性,例如他们也不认为这篇荟萃分析能够很好的反驳十年前最为著名的两个临床试验。并且他们认为这个荟萃分析虽然目的是回答他汀类药物是否对心衰主要结局产生影响,但其实际价值在于提出了更多值得思考的问题。

例如,哪类患者能够从他汀类药物治疗获益?

也许来自日本的专家看到了这篇医学评论。

就在前几天,2018年3月14日。

一个来自日本的临床试验团队在美国心脏协会杂志发表了一篇来自CHART-2的报告阐述他汀类药物治疗对缺血性心力衰竭患者预后的影响

首先,他们指出最新的临床进展:

1. 高强度的他汀类药物与缺血性心力衰竭患者的预后拥有较好的相关性

2. 值得注意的是,高强度的他汀类对左心室射血分数≥40%,无左心室扩张和心脏肥大的心功能等级较高以及脑尿钠肽高的心力衰竭患者具有较好的关联性

这一次在日本进行的临床试验也是一项多中心、前瞻性队列研究,研究对象是日本东北部的慢性心力衰竭的高龄患者,并将患者分为高强度他汀类药物组、低强度他汀类药物组和无他汀类药物组。研究结果表示,高强度他汀类药物的使用对因缺血性心脏病所致的心力衰竭患者具有改善预后的影响

这里,再一次说到了高选患者的重要性。

那么,中国临床实际情况如何?

 AME:在国内,支持使用他汀类药物用于心力衰竭患者的医生多吗?

刘教授:慢性心力衰竭是多病因所致的心脏疾病的终末期表现,在我国常见的原因是冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称“冠心病”)。临床研究和指南均表明他汀类药物是治疗动脉粥样硬化性心脑血管的基石

因此,我们也常常在心衰的患者中应用他汀类药物,尤其是存在高胆固醇的心血管风险的患者。同时,我们也应该认识到心衰患者尽管病因不同,但是其发病机制从原来的“泵衰竭”向目前的“神经激素”和“慢性炎症”学说转变,由此作为具有多效性的他汀类药物在心衰的应用中将有更多理论基础,例如抗炎、抗氧化、内皮保护和免疫调节。这些也是我们需要更多的临床研究去验证的。

AME:由于目前尚没有充足的理论证据证明他汀类药物对患者的生存期有所提,医生在用药决策还会考虑什么因素?

刘教授:尽管他汀类药物动脉粥样硬化性心血管疾病具有许多的循证学证据,但是其在心衰患者中应用仍然缺乏有力的循证学依据反而有研究越多,争议越大的现象。个人以为,这与目前的临床研究本身的局限性有关,也可能受心衰的病因和发病机制尚未完全阐明有关。因此,这就要求我们临床医生在心衰患者的他汀应用上,采用个体化的原则,例如:不同病因来源的区别对待,优先考虑应用的顺序为冠心病>原发性心肌病>瓣膜性心脏病;考虑他汀类药物本身的异质性,选用亲脂性他汀药物;重视患者的经济状况和意愿,尽可能获得效益/成本最大化。

AME:如今有不少大型的关于他汀类药物对于心力衰竭患者预后的临床试验,您认为哪一个方面还需要完善的?

刘教授:目前已经进行了不少有关他汀类药物对于心力衰竭患者预后的影响的临床研究,但是往往在一级终点事件选择使用并不是全因死亡和心源性死亡的硬终点,而是一些延迟住院时间,住院率以及延迟死亡时间等软终点,降低临床检验的效力;也忽视对患者成本获益比的评价,有一定的向更高更新药物品种走向的风险;忽视临床研究中病例的选择性偏移等等。在我们这样一个大数据时代,应该结合大样本的数据对影响心衰预后的因素进行剖析,揭示心衰的发病机理,探查不同他汀类药在心衰真实世界的应用效应和价值

AME:亲脂类和亲水类他汀类药物有什么不同?在临床上会有用药决策差异吗?

刘教授:他汀类药物均具有羟基戊二酸,因而能够竞争性抑制胆固醇的合成,降低胆固醇水平;也因为具有不同的取代基团而拥有独特的效应。根据他汀类药物的油水分配系数或辛醇/水分配系数,它可被分为亲水类(如普伐他汀和瑞舒伐他汀)和亲脂类(如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀)。

最近的证据表明亲脂性他汀可能更容易被心肌吸收,从而在HF的治疗中产生更大的益处。关于他汀类药物治疗HF的随机对照试验的两项荟萃分析表明阿托伐他汀(亲脂性他汀类药物)对全因死亡率、左心室射血分数和HF引起的住院有显著益处,然而亲水性瑞舒伐他汀并没有观察到类似的作用。最近,Bonsu及其同事发表的随机试验间接比较的荟萃分析显示,亲脂性他汀类药物对左心室射血分数和多种生物标志物(包括脑利钠肽、高敏C反应蛋白和白细胞介素6)有显著的有益作用。因此,这些也促使我们在心衰患者中趋向于应用亲脂类他汀类药物,但需要进一步的临床验证

本期嘉宾

刘越

医学博士,博士后,副主任医师/副教授,硕士研究生导师。现工作于哈尔滨医科大学附属第一医院心内科。黑龙江省医师协会高血压专业委员会委员,中国中西医结合学会微循环专业委员会青年委员,黑龙江省医疗保健促进会心律与心电分会委员,中国心血管医生创新俱乐部会员,丁香医生审稿专家委员会委员,AME学术沙龙委员和组长,Journal of Thoracic Disease编委,中国胸心血管外科临床杂志和临床与病理杂志的中青年编委,Cardiovascular Diagnosis and Therapy的专栏编辑。科研方向为从事小分子活性肽与心血管疾病防治的研究和冠心病的基础和临床研究。迄今,主持和参与的课题12项,获省厅级科技奖项5项,在国内外核心期刊发表学术论文40余篇,其中SCI收录10篇,国际性学术会议上发表会议论文15篇,参编《心血管内科医生成长手册》、《高血压合理用药指南》(第二版)和和研究生教材《心血管生理学基础与临床》(第二版)、译著《全动脉化冠状动脉旁路移植术》和《姑息医学的艺术与科学》

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责任编辑:江苇妍,AME Publishing Company

特别鸣谢哈尔滨医科大学附属第一医院心内科刘越副教授的学术审校。

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