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AME 作者面对面丨天津医科大学肿瘤医院:联合靶向Aurora A激酶和Bcl-2对双打击淋巴瘤的协同细胞毒作用

Published at: 2015年第1卷第S1期

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编者按: “AME 作者面对面” 是微信公众号 “AME科研时间” 的特色专栏。编辑部精心挑选了发表在 AME 旗下杂志的优秀论著,诚邀作者总结亮点,分享研究成果,旨在进一步推动医学同行之间的交流和进步。

本次分享的是天津医科大学肿瘤医院张会来医生团队刊登在Translational Cancer Research的一项研究(英文原文见文末)。该研究表明alisertib和ABT-199联合在DHL细胞中发挥协同的抗肿瘤活性。Alisertib和ABT-199双靶向治疗DHL可能是一种新型替代治疗策略,其临床疗效仍有待于后续开展临床试验进一步验证。

文章亮点

双打击淋巴瘤(Double-hit lymphoma,DHL)是指伴MYC和Bcl-2或Bcl-6基因重排的高级别B细胞淋巴瘤,也是2016年版WHO淋巴瘤分类新增的一种独特淋巴瘤亚型;具有发病率低、高度侵袭性、预后极差的特征。目前国际上没有一种有效治疗方案可改善DHL患者的长期预后,故探索DHL新的治疗策略、为DHL患者提供新的治疗手段是目前淋巴瘤领域亟待解决的重要问题之一。大多数DHL表现为MYC和Bcl-2基因重排(58%-87%),二者可协同促进DHL的发生。因此我们选择MYC和Bcl-2作为切入点,探索针对DHL的双靶向治疗策略。然而MYC蛋白具有本身“无成药性(undruggable)”的特点,迫使我们转而选择影响MYC蛋白稳定性的一种激酶即Aurora A激酶作为联合策略的靶点之一。

本研究探索了一种新型Aurora A激酶抑制剂alisertib联合Bcl-2抑制剂ABT-199对DHL细胞增殖、周期和凋亡的影响,并阐明了p53/p21信号通路在两药联合协同作用中的机制,以期为DHL的联合双靶向治疗提供理论依据,进而改善DHL患者的预后。

首先,我们检测了alisertib和ABT-199单药及联合对DHL细胞增殖的影响,并分析两药是否存在协同效应;接着通过流式细胞术检测alisertib和ABT-199对DHL细胞周期和凋亡的影响;最后运用Western blot法检测两药作用于DHL细胞后对靶点蛋白、细胞周期蛋白以及内源性凋亡通路蛋白表达的影响,阐明两药联合的协同效应机制。最后我们还研究了p53/p21信号通路在两药联合中的作用。 研究发现alisertib联合ABT-199对DHL细胞活力的抑制具有协同效应;较低药物浓度作用下,alisertib联合ABT-199可协同诱导DHL细胞阻滞在G2/M期;而较高浓度作用下,两药联合协同诱导DHL细胞的凋亡。二者的协同作用机制包括调节p53/p21信号通路使DHL细胞阻滞在G2/M期,激活内源性细胞凋亡通路以及抑制Aurora A激酶的活性。

由此得出结论,alisertib和ABT-199联合在DHL细胞中发挥协同的抗肿瘤活性。Alisertib和ABT-199双靶向治疗DHL可能是一种新型替代治疗策略,其临床疗效仍有待于后续开展临床试验进一步验证。

通讯作者简介:张会来

男,肿瘤学博士,主任医师,硕士研究生导师,现任天津医科大学肿瘤医院医务处处长、淋巴瘤科主任,主要学术兼职有:中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员和天津市抗衰老协会中青年工作委员会主任委员,其它社会兼职:中国抗癌协会临床化疗专业委员会青年委员,中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤委员会委员,天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员等。1996年毕业于天津医科大学临床医学系获学士学位,后师从中国抗癌协会前理事长、我国著名肿瘤学家郝希山院士,于2003年和2006年分别获肿瘤学硕士和博士学位,2008年受瑞士政府合作发展基金资助赴南瑞士肿瘤研究所(IOSI)在国际抗癌联盟前主席、国际著名淋巴瘤学家Franco Cavalli教授指导下从事恶性淋巴瘤的基础和临床研究,2012年赴美国佛罗里达Moffitt Cancer Center接受国际临床试验(IVSP)项目培训。以第一或通讯作者在BloodOncotargetLeukemia&LymphomaMedical Oncology等国内外专业杂志上发表学术论文四十余篇。主持和参与多项国家自然科学基金、国家肿瘤临床医学研究中心项目、MD安德森姊妹医院国际合作项目、天津市科委、卫计委和医科大学科研项目等。先后获得第二十二届亚太抗癌大会Young Investigator Award,天津市科技进步二等奖1项和三等奖2项。从事肿瘤内科临床工作20年,专注于恶性淋巴瘤的分子诊断及个体化治疗。

第一作者简介:孔令喆

女,肿瘤学硕士,1990年10月出生,2014年6月毕业于华北理工大学临床医学专业,获医学学士学位;2017年6月毕业于天津医科大学肿瘤医院肿瘤学专业,获肿瘤学硕士学位。目前发表3篇SCI,两篇肿瘤学专业核心期刊。

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责任编辑:李肖梅 严斯瀛  AME Publishing Company

排版编辑:吕琴雯 AME Publishing Company

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