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梅奥专家点评JACC文章左心耳闭合术预防房颤时脑卒中的5年追踪研究:能长期获益吗?

Published at: 2015年第1卷第S1期

Vaidya VR等
关键词:

编者按

上两篇医学评论 点评左心耳闭合术预防房颤患者脑卒中的荟萃分析:增加了争议而问题尚未阐明 和 点评左心耳闭合术预防房颤患者脑卒中的荟萃分析:我们可以定论吗? 点评的是来自Holmes等人在JACC杂志发表了一项关于左心耳闭合术预防房颤患者脑卒中的荟萃分析。

本篇医学评论由来自梅奥诊所心血管内科的Vaibhav R. Vaidya等四名作者完成,它评论的是来自Wiebe J等由JACC刊登的“使用Watchman进行经皮左心耳闭合术:长达5年的结果”一文。他们评论道,正如临床上有诸多医学难题一般,房颤患者的卒中预防亦无万全之策。患者特征、选择性、成本考量以及术者技术均应被考虑在内。已经明确的是房颤较其他原因所致卒中更重、更易致残致死。因此,抗凝治疗或行左心耳闭合显得尤为重要。

第五章

心房颤动与左心耳闭合术

5.4 左心耳闭合术预防房颤时脑卒中:能长期获益吗?

英文原文信息

Vaidya VR, Asirvatham R, Tri J, Asirvatham SJ. Left atrial appendage exclusion for atrial fibrillation: does the protection from stroke prevail in the long-term? J Thorac Dis 2016;8(10):E1260-E1267. doi: 10.21037/jtd.2016.10.16

 作者信息

Vaibhav R. Vaidya 1, Roshini Asirvatham 2, Jason Tri 2, Samuel J. Asirvatham 1,3

 1 Division of Cardiovascular Diseases, Department of Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA;

2 Mayo Clinic Summer Internship, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA;

3 Department of Pediatrics, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA

 Correspondence to: Samuel J. Asirvatham, MD. Division of Cardiovascular Diseases, Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, USA. Email: asirvatham.samuel@mayo.edu.

 被点评文章信息

Wiebe J, Franke J, Lehn K, et al. Percutaneous Left Atrial Appendage Closure With the Watchman Device: Long-Term Results Up to 5 Years. JACC Cardiovasc Interv 2015;8:1915-21.

 医学评论源起

这篇医学评论由专题编辑刘越(心内科,哈尔滨医科大学附属第一医院,哈尔滨,中国)特邀的编辑评论。

引言

2015年3月13日,美国食品药品管理局(Foodand Drug Administration,FDA)批准了左心耳封堵器Watchman(Boston Scientific, Marlborough, MA, USA),由此为美国心房颤动患者引入了一预防卒中的重要工具[1]。房颤是临床上最常见的心律失常,全世界约有3350万人罹患房颤[2]。卒中是房颤的并发症之一,十分可怕,房颤患者为预防卒中需接受标准的系统抗凝治疗。然而,系统抗凝需顾虑到出血、依从性、服用华法林时饮食的规律性、药物相互作用以及围手术期临时停药等潜在弊端。

Watchman是一种多孔自膨胀镍钛合金结构,可经皮途径完成左心耳封堵。其预防卒中有效性在PROTECT-AF和PREVAIL两项随机临床试验中得到验证[3-5]。2015年12月,Wiebe等在JACC Interventions报道了关于Watchman远期单中心研究结果[6]。在判断Watchman预防卒中有效性前,回顾认识房颤卒中的病因学十分重要。房颤卒中是源于左心耳血栓形成,抑或房颤意味着源自多种系统因素的卒中风险升高?局部治疗如心耳堵闭却无法解决潜在的系统性病理生理变化。在本文中,我们:

(I)回顾了左心耳与房颤卒中的相关文献;

(II)总结了手术闭合左心耳的经验;

(III)基于PROTECT-AF和PREVAIL研究探讨Wiebe等人发表的文章;

(IV)为读者形成关于心耳封堵术前景的总体印象。

房颤和卒中具有相关性还是因果关联?

当卒中与风湿性心脏病(尤其是二尖瓣狭窄)合并房颤的相关性被广为接受,非瓣膜性房颤与卒中的相关性以被Framingham研究在大约30年前确认[7]。尸检结果证实左心耳参与了非瓣膜性房颤卒中的发病机制。Davies等于1972年证实长期房颤患者中62%存在左心耳血栓,而短期房颤患者中仅有12%[8]。1996年,Blackshear等人回顾了23项研究并报道非瓣膜性房颤患者中10%存在左心耳腔内血栓,而瓣膜性房颤患者中为43%[9]。先前一项尸检研究同样呈现了瓣膜性房颤和非瓣膜性房颤患者心房血栓解剖分布的不同。在所有心房血栓患者中,左房附壁血栓在瓣膜性房颤和非瓣膜性房颤患者比例分别为26.5%和13.5%[10]。由这部分文献得出假说:左房淤血导致局部血栓形成,因而发生体循环栓塞,导致卒中。

图1. 136例未接受抗凝治疗的非风湿性心脏病房颤患者与231例同龄无房颤对照患者尸检样本分析。数据源自Yamanouchi等人的报告[11]。AF,房颤。

将缺血性卒中仅归因于房颤时左心耳血栓面临两大挑战:

(I)近期患者发生卒中但左房无血栓;

(II)房颤和卒中缺乏时间上的关联。

Manning等人报道近期卒中患者57%未合并左房血栓[12]。可能的解释是血栓团块整体落入脑内、自然原因或抗凝致血栓溶解、非房颤性栓子所致卒中。实际上可能是以上解释的组合。已有房颤患者发生非栓塞性卒中的报道。源自SPAF I-III的一项分析指出房颤患者发生卒中有68%继发于心源性栓塞。华法林减少了心源性栓塞所致卒中,而阿司匹林减少非心源性栓塞所致卒中[13]。Yamanouchi等进行的尸检研究结论与以上观察一致,其中房颤患者有64%发生心源性栓塞,而无房颤患者仅3.6%发生心源性栓塞(图1)[11]。因此,房颤患者发生卒中是局部因素(左心耳血栓)和系统因素的复合结局。部分卒中可以通过药物治疗预防,而左心房堵闭无法替代。

另一个上文提及的令人困惑的问题是房颤和卒中的时间关联,甚至缺失相关数据。许多研究显示持续6分钟的亚临床房颤已是卒中的危险因子[14,15]。一项源自ASSERT试验的子研究报道仅4/26(15%)患者在卒中前发生房颤,仅1/26患者于卒中时合并房颤发作[16]。其一解释是该研究仅纳入房颤发作超过6分钟的患者而可能缺失更短发作间期的患者,后者可能引起卒中。另一解释是体表心电图所示房性心律预测多普勒超声心动图检测的心房机械功能的能力差。Warraich等人报道1/4阵发性房颤患者即便体表心电图为窦性心律,其左心耳射血速度也较低[17]。尽管房颤与卒中的时间关联尚不明确,但旨在检测体表心电图为窦性心律时的短暂房颤发作和左心耳功能的研究受到目前研究工具的限制。

左心耳外科闭合术

自从认识到左心耳是非瓣膜性房颤患者血栓形成场所,通过心脏手术行心耳结扎和闭合术被引入临床。回顾性研究报道彻底的左心耳结扎可减少卒中发生[18,19]。但尚缺乏关于手术行心耳结扎或切除有效性的随机数据。一项小型随机预试验——LAAOS II报道接受左心耳封堵术的患者中有1/25发生卒中,而未行左心耳封堵的患者中发生卒中者为3/25[20]。大型随机对照试验LAAOS III目前正在招募4700名患者,旨在回答这一问题,结果预计于2020年发布[21]

不能彻底的对左心耳闭合或切除是外科去除左心耳的致命要害。在García-Fernández等人的研究中,栓塞事件风险增加于心耳未彻底结扎的患者[18]。另一小型研究报道心耳结扎不彻底的患者随访发生栓塞事件的风险为22%[22]。不完全的心耳闭合可能增加卒中风险,原因是使血流悬停导致淤血。大约有36%-100%患者的左心耳闭合手术是不彻底的,手术技巧和术者经验都会对左心耳封堵的彻底性产生重要影响[22,23]

图2. Watchman试验和NOAC试验中缺血性卒中和缺血性卒中风险比较。*,每100人年事件数;¶,根据Waksman等人研究[24]更新PREVAIL数据,参考对象:PROTECT AF[2009] [4],PROTECT AF[2014][5],ARISTOTLE[25],ROCKET-AF[26],RE-LY[27];AF,房颤;ICH,颅内出血。

PROTECT-AF、PREVAIL-AF以及Wiebe等人的研究

Watchman装置用于房颤卒中预防的有效性在PROTECT-AF和PREVAIL试验中得到评估。2009年发表的PROTECT-AF试验纳入了707名患者,以2:1比例随机分为Watchman经皮心耳封堵组和华法林组[4]。经皮心耳封堵并不劣于华法林,前者有效率(卒中、心血管死亡、体循环栓塞)为3.0/100人年,而对照组有效率为4.9/100人年。对照组的主要安全性事件(包括大出血、出血性卒中、心包积液、手术相关缺血性卒中)更多见于干预组(干预组 vs. 对照组,7.4% vs. 4.4%每年)。PROTECT-AF研究中一项重要发现是与同期以新型口服抗凝药(novel oral anticoagulants,NOACs)抗凝治疗的临床试验相比较,华法林组具有较高的颅内出血发生率(Figure 2)。

由于FDA对PROTECT-AF试验中急性安全性事件提出疑虑,因此研究赞助方与FDA协作设计了PREVAIL试验,结果已于2014年发表[3]。纳入的407名患者以2:1比例分配至干预组和对照组,但该研究未能获得令人满意的经皮心耳封堵的非劣效性验证。长达18个月的主要有效性终点事件发生率在干预组和对照组间的比例为1.07,95%上可信区间(0.57,1.89),超越了预期非劣效性边界值1.75。然而,在干预组的相关终点上该研究符合非劣效性标准,包括晚期缺血性主要疗效终点(随机分组7天后发生卒中或体循环栓塞)以及早期主要安全性事件终点(6/269安全性事件)。

表1. PROTECT AF[5,24],PREVAIL[24]以及Wiebe等人的研究比较[6]

在PREVAIL试验结果发表之时,PROTECT-AF长期随访结果也被报道[5]。平均随访2.3±1.1年,主要疗效事件发生率在干预组和对照组比例为3.0 % vs. 4.3 %每100人年,已达到非劣效性标准。干预组主要安全性事件发生率更高[5.5% vs. 3.6%每年;相对危险度1.52;95%可信区间(0.95-2.70)]。

基于PREVAIL试验结果以及PROTECT-AF长期随访数据,FDA专家小组于2013年12月以13:1投票结果认为这一干预是安全有效的,并且在试验入组人群中获益超过风险[24]。但是,专家小组获得的结果以及PREVAIL-AF试验发表的数据于2013年1月被锁定。赞助方在2014年6月更新了PREVAIL-AF试验数据。干预组新增缺血性卒中13例而对照组仅增加1例。于是,即便纳入PROTECT-AF长期随访数据,在主要疗效终点上干预组不再符合非劣效性标准。因此,2014年FDA再次召开了专家小组会议投票表决,结果如下:12 : 0认为干预是安全的,6 : 7认为干预无效,6 : 5(1人弃权)认为获益超过风险[24]。总之,专家小组建议对于适当选择的房颤患者,Watchman装置治疗可作为预防卒中的二线方案。最终,FDA于2015年批准了Watchman装置用于CHADS2或CHADS2-VASc评分卒中高风险的非瓣膜性房颤患者,成为可使用华法林治疗但有恰当的理由选择替代华法林的非药物手段[1]

考虑到自PREVAIL队列研究随访开始缺血性卒中例数不断增加,因此缺乏长期数据是关于Watchman装置的一个合理担忧。Wiebe等人于2015年在JACC Interventions发表的研究适时地解答了这些疑虑[6]。作者报道了单中心96例用Watchman行经皮心耳封堵的5年随访结果。随访时间超过平均3.0±1.6年,卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)、颅内出血(intracranialhemorrhage,ICH)和死亡例数分别占试验人群的1.4%、1.1%和3.5%。在卒中/TIA的四例患者中,3例事件发生在器械植入1年以后。总的说来,这些数据与PROTECT-AF和PREVAIL试验结果相比更有利(表1)。关切Watchman装置预防缺血性卒中长期有效性的忧虑络绎不绝,获FDA批准后的相关研究将为患者和供应商提供有价值的信息。

权衡房颤患者卒中预防策略的风险与获益

任一治疗手段的成功与否均须通过评价其对比替代方案带来的风险和获益。

抗凝和左心耳闭合术

患者依从性和长期药物耐受性是接受华法林或新型口服抗凝药治疗患者长期系统抗凝的主要障碍。有卒中和房颤危险因素的患者仅不到50%在出现房颤后被处方或配服华法林[28,29]。即便起初接受治疗,有40%患者在随访4年时已停用华法林[30]。华法林治疗给患者带来不便,因其需要定期监测国际标准化比值(international normalized ratio,INR)以及与药物和饮食的相互影响。即便是在紧密监测的临床试验中,仅60%患者INR达标2.0-3.0[31]。新型口服抗凝药较华法林方便许多,然而,新型口服抗凝药同样需要在大手术或大出血时停止使用。在这些情况下,心耳堵闭术可带来持续获益而系统性治疗手段却无法实现。

手术、心内膜和心外膜途径左心耳闭合术

闭合左心耳的方法有许多,包括之前提到的外科途径、微创心外膜途径以及经皮心内膜途径。心内膜途径封堵致缺血性卒中风险来自于封堵装置血栓形成。因此,心内膜途径行左心耳封堵术后推荐使用华法林和氯吡格雷3-6个月。心外膜装置可避免这一问题。心外膜结扎左心耳后,其电活动停止,但尚不清楚如此是否导致房颤负荷减低[32,33]。然而,心外膜装置必须经过心包,这是一项较难掌握的技术。此外,与心内膜途径封堵相比较,仍缺乏支持心外膜途径结扎心耳的随机对照试验(表2)。

表2. 外科、心内膜和心外膜途径左心耳堵闭术比较

左心耳闭合的未来趋势

除了Watchman装置,还有一些经心内膜或心外膜左心耳堵闭装置正在研发之中[34]。LARIAT系统实现了心内膜联合心外膜途径杂交结扎左心耳,并且被一些观察性研究证实左心耳结扎有效[35,36]。Aegis系统是完全经心包途径利用带有嵌入式电极的抓钩识别左心耳信号,然后用预制的缝线结扎心耳。此方法在人体可行,但还需大型随机试验验证[37]。其他在研的心外膜途径外科结扎法包括AtriClip Pro和Tigerpaw系统II,据首例人体研究证实可行,但仍待后续临床试验加以验证[38,39]

Plaato装置是首个专门针对经心内膜途径行左心耳闭合设计的装置,但鉴于经济性考虑已不再继续研发[40]。小型回顾性研究支持Amplatzer心脏封堵器用于心耳封堵的有效性和安全性[41-44]。然而,随机数据无法获得,而且一项随机临床试验设计后也无法实施,原因在于无法获得FDA研究器械批准[45]。经皮经导管补片技术通过手术粘合对心耳闭合被证实有效,但无后续研究[46]。动物研究已证实LAmbre装置行心耳闭合的可行性[47]

结论

正如临床上有诸多医学难题一般,房颤患者的卒中预防亦无万全之策。患者特征、选择性、成本考量以及术者技术均应被考虑在内。已经明确的是房颤较其他原因所致卒中更重、更易致残致死。因此,抗凝治疗或行左心耳闭合显得尤为重要。

致谢

利益冲突

作者宣称无利益冲突

参考文献

略,欲查询点击下方“阅读全文”浏览英文原文

译者信息

张健

博士,主治医师,讲师,就职于江苏省人民医院心血管内科,主要从事心律失常基础和临床研究,参与国家自然科学基金2项,主持江苏省高校科研创新计划项目1项,参编大型心脏电生理专著《心脏电疾病》,在国内外核心期刊发表论文数篇,其中以第一作者发表SCI论文2篇。

审校者信息

曹威

医学博士,现为哈尔滨医科大学附属第二医院心内科主治医师,擅长心律失常、冠心病和心力衰竭的诊治,尤其是在心律失常的介入诊治和起搏器植入方面颇有造诣,迄今主持课题两项,发表SCI收录论文5篇。

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作者团队回复信

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下期预告

  • 5.5 关注左心耳封堵5年—WATCHMAN进展如何?

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目录

第一章 ST段抬高型急性心肌梗死

第二章 生物可吸收性支架

第三章 慢性完全闭塞性病变与经皮冠脉介入治疗

第四章 冠脉支架内再狭窄

第五章 心房颤动与左心耳闭合术

第六章 经皮左室辅助装置

第七章 冠脉血运重建策略与冠脉动脉疾病

第八章 抗凝与肺动脉高压

第九章 急性高血糖与血管稳态

第十章 主动脉瓣返流与瓣膜性心脏病

第十一章 他汀类药物治疗心力衰竭

第十二章 甲状腺功能减退症与经皮冠脉介入治疗

责任编辑:江苇妍,AME Publishing Company

排版编辑:潘洁晓,AME Publishing Company

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