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点评左心耳闭合术预防房颤患者脑卒中的荟萃分析:增加了争议而问题尚未阐明

Published at: 2015年第1卷第S1期

Sohaib SM等
关键词:

编者按

上一则医学评论 点评CHARGE-AF与CHA2DS2-VASc风险评分的对比研究|危险评分在房颤预测中的合理应用 点评了Christophersen IE等作者的临床试验对比研究A comparison of the CHARGE-AF and the CHA2DS2-VASc risk scores for prediction of atrial fibrillation in the Framingham Heart Study。从结论上来说,点评作者认同了Christophersen IE等研究的临床意义,表示相比CHARGE-AF评分,CHA2DS2-VASc评分用于房颤预测的另一项局限性在于缺少房颤实际风险的信息。

本期医学评论点评的是来自Holmes等人在JACC杂志发表了一项荟萃分析,提出左心耳封堵术的不足之处。来自英国的评论作者Sohaib SM和Fox KF认为左心耳闭合术前景不定之数尚大:将来我们也许能证明左心耳封堵优于传统华法林抗凝治疗。然而,对华法林替代手段的需求将随着NOACs广泛使用而减少,表明我们对最佳治疗手段的寻求从未停止。

第五章

心房颤动与左心耳闭合术

5.2 左心耳闭合术预防房颤患者脑卒中的荟萃分析:增加了争议而问题尚未阐明

医学评论原文信息

Sohaib SM, Fox KF. A meta-analysis of left atrial appendage closure for stroke prevention in atrial fibrillation—adding to the debate but elements remain unresolved. J Thorac Dis 2015;7(8):E226-E229. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.08.03

作者信息

Syed Mohammad Afzal Sohaib1, Kevin F. Fox2

1Department of Cardiology, Imperial College Healthcare NHS Trust & National Heart & Lung Institute, Imperial College London, Hammersmith Hospital, London, W12 0HS, UK;

2Department of Cardiology, Imperial College Healthcare NHS Trust, Hammersmith Hospital, London, W12 0HS, UK 

Correspondence to: Dr. S M Afzal Sohaib, MBBS, MRCP. Imperial College Healthcare NHS Trust, Hammersmith Hospital, London W12 0HS, UK. Email: s.sohaib@imperial.ac.uk.

被点评文章信息

Holmes DR, Jr., Doshi SK, Kar S, et al. Left Atrial Appendage Closure as an Alternative to Warfarin for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: A Patient-Level Meta-Analysis. J Am Coll Cardiol 2015;65:2614-23.

医学评论源起

这篇医学评论由专题编辑刘越(心内科,哈尔滨医科大学附属第一医院,哈尔滨,中国)特邀的编辑评论。

背景

对房颤(atrial fibrillation,AF)患者而言,权衡卒中与出血风险是一项关键挑战。在90%的非瓣膜性房颤和心内血栓中,左心耳(left atrial appendage, LAA)被认为是血栓形成或存在部位[1]。因此,左心耳封堵设备的出现为房颤患者消除卒中风险提供了可能性,而且不需要长期抗凝治疗。然而,采用PLAATO封堵器经皮行左心耳封堵自从2002年首次病例报道以来发展有限[2]。尽管初始应用乐观,但是鉴于安全性和有效性问题限制了FDA批准此类器械的数量[3],同时也限制了其在英国的开展[4]。如今房颤管理指南已改变对左心耳封堵技术的建议,例如欧洲指南给予其IIb推荐(现有证据或观点尚不能完全证实其有效),并且仅建议用于华法林禁忌的人群[5]。北美指南目前尚未推荐左心耳封堵技术[6]。在某种程度上,谨慎推荐左心耳封堵术也是可以理解的,因为考虑到支持其使用的数据尚不充分。

Holmes等人在JACC杂志发表了一项荟萃分析[7],提出左心耳封堵术的不足之处。该荟萃分析汇总了关于左心耳封堵装置Watchman的2项随机对照试验和2项观察性研究的数据。通过分析2406例患者的数据(总人年数5931),作者认为接受左心耳封堵的非瓣膜性房颤患者出血性卒中、非手术性出血、心源性死亡或全因死亡率较长期口服抗凝药患者降低。然而,一旦发生围手术期并发症,全因性卒中和体循环栓塞发生情况两组相似,在全因死亡和大出血并发症上并无统计学差异。

Holmes等人纳入了仅有的两项关于左心耳封堵的随机试验:PROTECT-AF研究[8]和PREVAIL研究[9]。二者从注册起的数据(分别含CAP1和CAP2)被合并。先前发表的关于左心耳封堵的研究包含受试者不超过100例[10],鉴于样本量的原因,与以上研究相比已相形见绌。

解读这一荟萃分析时,须关注到一些要点。与2406名患者相比较,长期接受华法林治疗的对照组总数较小,仅有328例。从研究注册时间起共有1145名参与者,因此并未随机分组。在该荟萃分析中,作者主要聚焦于2项随机对照试验进行独立的荟萃分析。然而,当单独分析每项随机试验时,Watchman封堵器植入在体循环栓塞、心源性或不明原因性死亡以及卒中等主要复合终点上并不劣于华法林治疗(每年2.72%与3.5%,P=0.22),但在全因性卒中和出血方面无差异(P=0.95)。但如果排除手术相关出血,Watchman封堵器植入的出血风险低于华法林(P=0.02)。

作者根据这两项试验各自关联的注册研究的病例数据进一步呈现了荟萃分析结果,但在解释结果时仍需谨慎。作者强调从随机对照试验、注册登记数据来看并无明显差异,尤其是随机试验各亚组事件发生率与注册患者的事件发生率相近。

死亡率降低

尽管作者做了很多尝试,但Watchman组全因死亡率减少尚未达到理想差别。虽然差别无显著性,却可能提示重要意义。该荟萃分析主要数据来源于PROTECT-AF研究,后者较PREVAIL研究规模更大、随访周期更长(2717与860例/年)。PROTECT-AF研究入组患者风险较低,CHADS2评分低于PREVAIL研究(平均CHADS2评分分别是2.2 和 2.6)。之所以设计PREVAIL试验也是基于针对PROTECT-AF试验的批判,后者纳入较低风险患者,大多患者CHADS2评分仅1分。假若本荟萃分析中引入患者数更多、CHADS2评分更高,Watchman组可能会从左心耳封堵得到更多获益,死亡风险降低也可能随之具有统计学差异。

卒中风险

华法林组出血性卒中风险轻度增加,而Watchman组缺血性卒中风险增加。卒中发生7天后缺血性卒中风险仍持续较高并未被考虑在内。这意味着华法林较Watchman对远期缺血性卒中更有利,也许是因为大多数但非所有卒中栓子源于左心耳,而华法林也能防止非左心耳来源血栓。在该荟萃分析中,大约1/4参与者有心衰,90%的患高血压。

手术风险

Holmes的荟萃分析进而强调了围术期事件对Watchman植入安全性的影响,以及Watchman植入后晚期并发症的相关持续性风险。PROTECT-AF研究中发生心包渗漏需要引流的风险较高,为4.8%。在PREVAIL研究中,虽然患者病情更重(HASBLED评分>3分,PREVAIL和PROTECT-AF,30% 和20%),能看到一明显的手术相关学习曲线,而并发症发生率也降低至2.2%,同时植入成功率也有所提高(PREVAIL vs. PROTECT-AF,95%:88%)。

氯吡格雷——混杂因素

抗血小板治疗为我们对左心耳封堵治疗的带来疑惑。Watchman组所有患者均长期服用阿司匹林,当停用华法林后,则给予阿司匹林和氯吡格雷6个月。于是装置治疗的部分获益,或者至少是部分非劣效性,可能来自于氯吡格雷的使用而非装置本身。ACTIVE-A试验已证实阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗对房颤患者较单纯阿司匹林获益更多[11]。这些关于Watchman的试验是否无形之中产生了阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗与华法林治疗的比较?对ACTIVE-A入组的患者而言左心耳封堵确实将有更明显获益——因其有使用华法林的禁忌症。阿司匹林和氯吡格雷联合的好处已得到验证,并且这一联合是左心耳封堵所必需的。因而,研究阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗在左心耳封堵和无左心耳封堵的人群中作用的临床试验方能阐明这一不确定关系。

这个分析补充说明了什么

Holmes的荟萃分析令人瞩目,是本领域十分必要的论著,但却难以确定它是否改变临床上我们对于Watchman装置的认识。诸多结论与PROTECT-AF试验原始结果相似。尽管增加了部分数据,但主要复合终点结果相近。然而,增加患者以及延长随访时间能让我们对一些有意义的次级终点进行分析,例如缺血性卒中和出血性卒中的发生情况。这也使我们认识到随着时间变化,手术安全性也已得到改善。

悬而未决的问题

总的说来,本研究确认了Watchman左心耳封堵术可能是预防远期房颤卒中的一个可行方法。当前Watchman植入获益被手术相关并发症所掩盖,但终究会随着操作者学习曲线的进步而得到改善。然而,本领域尚存许多悬而未决的问题。

首先也是最重要的,Holmes的荟萃分析没有回答左心耳封堵最终能带来什么——例如无需服用口服抗凝药预防卒中。在总共四项研究中,参与者均被要求服用华法林45天以上。左心耳封堵曾被预期终结抗凝治疗。如若不使用华法林,左心耳封堵会存在哪些风险?45天也许是一个足够短的时间能使医生和患者认可口服抗凝药治疗的局限性。

其次,这些研究应当在新型口服抗凝药(novel oral anticoagulants,NOACs)时代背景下加以诠释。我们知道,NOACs的颅内出血风险低于华法林,而且对减少卒中和死亡率更有优势[12]。在当前实践中,将左心耳封堵和NOAC使用进行比较似乎更公平些。左心耳封堵有优于NOAC的潜在优势。与药物治疗不同,左心耳封堵一旦完成,便不存在依从性和停药问题。据了解,NOACs服用1年后每年自行停药率波动在21%-24%[10],PROTECT-AF试验中华法林亚组停药率与之相似,为16%-34%[8]

第三,关于左心耳封堵的可选手段。虽然已有大量关于Watchman装置的数据,但替代手段仍是存在的。包括仅有回顾性非随机研究的一系列Amplatzer封堵装置[13],以及目前尚无同行评审结果发表的Coherex WaveCrest装置[3]。可选的其他手段还包括联合心内膜和心外膜途径从外部套索缝合封闭左心耳;另外,有效性因仅有非随机病例系列而证据不足,但安全性能够得到确认,主要并发症发生率接近10%[14]。最后,尚有一些外科方法被报道[15]。以上这些可选手段能否被证实优于Watchman或口服抗凝治疗尚待时日观察,然而除非进行随机对照试验,否则结果仍未知。

前景展望

左心耳封堵相关数据正逐渐增多,新技术也许会扮演该领域的变革者角色。我们从这项荟萃分析中看到左心耳封堵有诸多围手术期并发症,而随着新技术出现以及必然的学习曲线演变,并发症将会减少。北美学会如SCAI、HRS和ACC近期联合颁布了关于左心耳封堵最佳实践和流程的指南以推广这一技术[3]。因此,将来我们也许能证明左心耳封堵优于传统华法林抗凝治疗。然而,对华法林替代手段的需求将随着NOACs广泛使用而减少,表明我们对最佳治疗手段的寻求从未停止。总之,要准确预测这项技术在今后5-10年内的应用到什么程度或处于什么地位仍较困难。

致谢

Sohaib SM感谢来自英国心脏基金的研究资助。

利益冲突

作者宣称无利益冲突

参考文献

略,欲查询点击下方“阅读全文”浏览英文原文

译者信息

张健

博士,主治医师,讲师,就职于江苏省人民医院心血管内科,主要从事心律失常基础和临床研究,参与国家自然科学基金2项,主持江苏省高校科研创新计划项目1项,参编大型心脏电生理专著《心脏电疾病》,在国内外核心期刊发表论文数篇,其中以第一作者发表SCI论文2篇。

审校者信息

曹威

医学博士,现为哈尔滨医科大学附属第二医院心内科主治医师,擅长心律失常、冠心病和心力衰竭的诊治,尤其是在心律失常的介入诊治和起搏器植入方面颇有造诣,迄今主持课题两项,发表SCI收录论文5篇。

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作者团队回复信

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下期预告

  • 5.3 左心耳闭合术预防房颤患者脑卒中:我们可以定论吗?

Key Leaders' Opinions on 

Hot Issues of Cardiovasology 

 

名誉主编:

Junbo Ge(葛均波)

Department of Cardiology, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Zhongshan Hospital, Fudan University, China.

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目录

第一章 ST段抬高型急性心肌梗死

第二章 生物可吸收性支架

第三章 慢性完全闭塞性病变与经皮冠脉介入治疗

第四章 冠脉支架内再狭窄

第五章 心房颤动与左心耳闭合术

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第七章 冠脉血运重建策略与冠脉动脉疾病

第八章 抗凝与肺动脉高压

第九章 急性高血糖与血管稳态

第十章 主动脉瓣返流与瓣膜性心脏病

第十一章 他汀类药物治疗心力衰竭

第十二章 甲状腺功能减退症与经皮冠脉介入治疗


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