微信直播

ISR的网络荟萃分析:厘清复杂性以阐明其有效性和安全性

Published at: 2015年第1卷第S1期

Alfonso F等
关键词:

编者按

继上期 冠脉支架内再狭窄的治疗:来自于普遍适用推荐的证据?和 冠脉支架内再狭窄:采用支架还是球囊进行局部给药?已经有两篇医学评论点评来自JACC中11项随机对照试验的网络荟萃分析“Comparison among drug-eluting balloon, drug-eluting stent, and plain balloon angioplasty for the treatment of in-stent restenosis: a network meta-analysis of 11 randomized, controlled trials.”这是第三篇。

本篇医学评论由来自西班牙马德里的Alfonso F和Rivero F进行论述,他们表示网络荟萃分析在充分利用所有可用的科学信息去解决证据空白问题时特别有用。治疗利害关系的对比缺乏头对头研究,大多数严格的临床结果缺乏高效能对比,最后,需要对可用的不同治疗方式的相对有效性和危害阐明进一步见解,这些为这种永无止境的研究提供了强大的动力。

最后一篇医学评论将会是来自中国上海复旦大学附属中山医院的心血管团队Yang J等作者对此JACC作出精彩点评。随后重磅推出,网络荟萃分析原文作者团队的回复信。

第四章

Coronary In-Stent Restenosis

冠脉支架内再狭窄

4.8 冠脉支架内再狭窄治疗的网络荟萃分析:处理复杂性阐明有效性和安全性

医学评论原文信息

Alfonso F, Rivero F. Network meta-analyses on in-stent restenosis treatment: dealing with complexity to clarify efficacy and safety. J Thorac Dis 2015;7(10):1678-1683. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.10.15

作者信息

Fernando Alfonso, Fernando Rivero

Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, Spain

Correspondence to: Fernando Alfonso, MD. Cardiac Department, Hospital Universitario de La Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria, IIS-IP, Universidad Autónoma de Madrid, calle Diego de León 62, Madrid 28006, Spain. Email: falf@hotmail.com.

医学评论点评文章

Lee JM, Park J, Kang J, et al. Comparison among drug-eluting balloon, drug-eluting stent, and plain balloon angioplasty for the treatment of in-stent restenosis: a network meta-analysis of 11 randomized, controlled trials. JACC Cardiovasc Interv 2015;8:382-94. 

医学评论源起

这篇医学评论由专题编辑刘越(心内科,哈尔滨医科大学附属第一医院,哈尔滨,中国)特邀的编辑评论。

在过去的十年里,预防支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)取得了重大的进展。值得注意的是,药物洗脱支架(drug-eluting stents,DES)较金属裸支架(bare-metal stents,BMS)大大降低了ISR的发生率[1]。然而,DES-ISR仍有发生,尤其是在那些不利的临床及解剖情况下使用这些装置时[1]。此外,BMS经常用于某些特定的患者人群,包括不能维持长期双联抗血小板药物治疗的患者和高出血风险的患者[1]

因此,目前ISR的治疗仍然是日常临床实践中的一大挑战[2-4]。尽管反复干预的短期结果在很大程度上是有效的,但是这些患者的长期结果经常被临床复发所掩盖[2-4]。至关重要的是,DES-ISR的潜在的解剖学基础显得尤为复杂,且易于复发ISR[2]。而且,最近的证据表明,以前被认为是良性表现的ISR常常与不稳定性症状相关,其中包括相当多的符合目前心肌梗死诊断标准的患者[2]。许多随机临床试验已经对ISR患者的不同治疗策略进行了对比研究[2-4]。这些治疗策略包括普通球囊血管成形术(balloon angioplasty,BA)、切割球囊血管成形术、BMS、消融装置、短距离放射治疗、DES和药物涂层球囊(drug-coated balloons,DCB)。最新的临床实践指南表明DES和DCB对于ISR的患者是有效的(IA类水平证据推荐)[5]

然而,这些患者的治疗选择目前仍不能确定。实际上,大多数随机试验都以血管造影晚期替代参数(包括血管直径狭窄的百分数、二元再狭窄率、管腔最小直径和晚期管腔丢失)作为衡量疗效的一种方法[2-4]。这是一个合理的策略以确保在较短时间内对这种有相对罕见病情的患者有足够的所需入组数量。实际上,这些试验为这些ISR干预措施的疗效提供了主要的证据。然而,大多数随机研究最终入组的患者数量有限。因此,为了确定这些ISR干预措施的相对临床疗效及安全性,仍需其他的证据。

设计缜密、方法正确且执行严谨的网络荟萃分析有助于从现有研究中获得更多的信息,以进一步指导临床决策过程。

当前的研究

最近,Lee等[6]对所有对比BA、DES及DCB治疗ISR患者的随机临床试验进行了一项有趣的贝叶斯网络荟萃分析。最后,来自11个随机临床试验共有2059例患者被纳入到最终分析中,其中DES治疗808例(39%)、DCB治疗694例(34%)以及BA治疗557例(27%)。有3项试验比较了DES和DCB,4项试验对比了DCB和BA,且其中1项是比较DES、DCB和BA。有4项试验仅入组BMS-ISR患者,5项仅入组DES-ISR患者,余2项则纳入DES-ISR和BMS-ISR的患者。

实际上,Lee的荟萃分析中纳入的许多随机临床试验是正在进行中的旨在解决ISR患者治疗策略的系统性多中心临床试验研究中的一部分(3项PEPCAD试验、2项ISAR-DESIRE试验和2项RIBS 试验)[6]

正如预期的那样,这些试验中应用DES比DCB和BA在手术后即刻就能够获得更大的管腔最小直径和更低的残余狭窄直径。这项研究的主要结果指标是后期随访中的靶病变血运重建(target lesion revascularization,TLR)率[以OR和95%置信区间(credible intervals,CrI)表示],但是当TLR结果不可用时可考虑用靶血管血运重建代替。在随机效应模型中,接受DCB治疗的患者(OR:0.22,95%CrI:0.1-0.42)或者DES治疗的患者(OR:0.24,95%CrI:0.11-0.47)在晚期随访时TLR的风险均明显低于接受BA治疗的患者。然而,DCB组和DES组TLR的风险相似。同样,DCB组和DES组血管造影二元再狭窄的风险明显低于BA组。

有趣的是,接受DCB治疗的患者的心肌梗死风险及全因死亡率最低。最后,与BA组相比较,DCB组和DES组的主要不良事件(主要由TLR驱动)的风险更低。此外,就TLR而言,评为最佳治疗方式的概率是DCB为59.9%,随后是DES为40.1%。或者,考虑不发生心肌梗死,评为最佳治疗效果的概率是DCB为63%,随后是BA为35.3%。作者得出结论:DCB及DES在预防TLR方面明显优于BA。此外,在两种活性药物治疗中,DCB比DES显示出有更低心肌梗死风险的趋势。

这是一个方法正确而全面的网络荟萃分析,它比较了ISR患者接受BA、DES及DCB治疗后的安全性和疗效。但是,有些问题值得进一步的讨论。不同敏感度分析的结果一致,它们包括:

(I)统计评估的固定效应模型;

(II)仅发生在第一年的事件分析(而不是最后随访可得到的结果);

(III)仅包括DES-ISR或BMS-ISR的临床试验;

(IV)用独立分析的方法来说明不同试验中双联抗血小板治疗的不同治疗时间。

值得欣慰的是,通过直接和间接对比形成的汇总效应评估也是非常一致的。

在治疗心肌梗死方面,DCB与DES比较呈现出有利趋势(OR:2.0,95%;CrI:0.89-6.1),而在全因死亡率方面,DCB与BA比较呈现减少趋势(OR:2.5,95%;CrI:0.86-7.7)。虽然这表明DES治疗可能与操作相关的心肌梗死的高发生率有关(可能由侧支闭塞引起),但是支架内血栓形成或其就发生在复发性ISR治疗期间,有关心肌梗死的原因与时间的详细结果尚不清楚。事实上,三个治疗组的支架内血栓形成的风险并无差异。值得注意的是,最近两项比较DCB和DES的随机临床试验的长期随访结果也表明使用DCB有安全优势[7-9]。然而,更长时间临床随访的进一步研究就能够明确地解决这个有趣的可能性。

另一方面,在将这些结果推广到日常临床实践之前,我们应该记住大多数随机临床试验已排除了非常复杂的ISR病例(小血管、完全闭塞、非常弥漫性的病变和左主干支架)。因此,当前的发现对这些复杂的解剖情况的可推广性可能是不合理的[2-4]

最后,在纳入的试验中,只有RIBS V应用第二代依维莫司洗脱支架进行了治疗,而该荟萃分析中的其余试验则使用的是第一代DES[10]。这很重要,因为最近的研究强烈提示应用第二代DES在这个具有挑战的环境中的价值[2,10,11]

“网络”荟萃分析的增量价值

 近年来,荟萃分析的发表成倍增长。系统性综述在竞争性干预措施中审查相对有效性,并考虑所有的现有证据。这主要源于那些提供直接证据的头对头比较研究。然而,头对头研究的数量往往有限,特别是在有多种竞争性干预存在的情况下。

因此,还有一个重要的要求就是确定每种干预与常用参考干预比较所得的间接比较而产生的证据[12-15]。这种间接证据补充了直接比较所提供的证据,但是其分析具有挑战性,需要严格的方法来确保其有效性。这些间接对比依赖于若干假设,可能会受潜在的偏倚影响[12-15]。成对比较的偏倚风险是众所周知的,可使用不同工具来解决它的影响和潜在影响。然而,当多种直接和间接的竞争性干预比较证据被收集之时,其潜在的偏倚风险更大、更难以捉摸[12-13]

最近,一项系统综述和荟萃分析优先报告条目(preferred reporting items for systematic review andmeta-analyses,PRISMA)声明的扩展目前已经发表,它精准地聚焦于“网络”荟萃分析方法学方面[12]。一项修订后的32条PRISMA扩展检查表可用来解决所有网络荟萃分析中应报道的相关问题。其中的一个关键因素是“网络图”,它由节点(点代表竞争性干预的方法)和边线(线连接直接比较的节点)组成。节点的大小及边线的厚度反映的是所分析的患者人数和研究数量,因此它们直观地描述了可用证据的量[12]。所得网络图的几何含义与意义应该进一步讨论和阐明。有时需要将多种干预归为一类。

然而,归为一类需要明确的理由,并且应该仅纳入那些密切相关并可提供类似治疗效果的干预措施。不一致性解决的是通过直接和间接比较发现的治疗效果间的差异问题。差的连接网络过度依赖于间接比较,它们比大多数治疗措施相互之间比较所得的网络更缺乏可信度,因为后者增加了所产生证据的强度[12]

相关研究的结果应该用相关基线特征列的表来描述。重要的是,目标人群-试验干预-参考基准-试验结果(population,intervention,comparators,outcome,PICOs)标准必须在呈现的结果中被遵守。这些基线特征是潜在的效果变更因素。值得注意的是,一个最相关的潜在效果变更因素的均衡分布会增加从间接比较中获得可靠结果的可信性。传递性系指各研究中患者特征有可比性分布。当治疗网络存在干预措施的闭合环路时,就可以分析干预效果的直接与间接评估之间的一致性。用森林图总结治疗效果时,应呈现得清晰而又全面[12]

网络荟萃分析可由贝叶斯(一种假设预期的先验概率分布)或频率学派方法来完成。使用贝叶斯方法,通常是因为它们能够确保统计模型更灵活。精心构造的贝叶斯模型能够解决事件的低发生率问题,但是对于事件低发生率研究的分析,解释应该更慎重[12-15]

最后,网络荟萃分析有另外一个非常有吸引力的特征:它能很容易地总结可用的证据,即对竞争性干预的有效性进行相对排名。一般来说,这些排名只能作为次要结果指标。最重要的部分应该留给主要结果指标,它是有95%可信区间或置信区间的实际疗效评估。最后一点但并非最不重要,网络荟萃分析应该对现有的证据结果进行综合性解释,并阐述对未来研究的意义[12-15]

精研Lee等[6]简洁的研究发现,该研究阐明了一种稳健的方法学,它详细描述了上述绝大多数相关方法学问题,尽管该研究在PRISMA推荐扩展声明的前几个月才出版[12]

ISR的荟萃分析太多了?

以前有大量的荟萃分析都聚焦在ISR的治疗上(表1)[6,15-33]。其中一些是非常早期的研究,而另一些则集中在评估特定的治疗方法上。早期的一些荟萃分析通过与常规干预对比以进一步了解短距离放射治疗的作用。其他的荟萃分析则集中在评估第一代DES的结果上。

最近的一些研究在试图阐明DCB的相对价值(表1)。无论如何,这似乎是荟萃分析的数量超标,而事实上是其中一些研究几乎同时在分析同样的试验,因此产生了多余的结果。

实际上,任何后期有新突破的临床试验都会诱使进行新的荟萃分析。一般来说,这种诱惑应该被抵制,除非新的荟萃分析所提供的信息在推进该领域上具有实际价值。否则,就应该规划一个全新的随机临床试验以填补这项知识空白。值得注意的是,“病例水平”的荟萃分析会有更多的见解,但是它们需要大量的不同研究者之间的真正合作,而遗憾的是这种研究很少。在进行荟萃分析之前,应该在知道什么是已知的情况下阐明作该综述的合理性。

总的来说,强效抑制新生内膜增生被证明可以预防ISR复发[6,15-33]。事实上,早期的研究已经证实短距离放射治疗较传统的机械治疗策略更具优越性。最近,与单一的机械干预相比较,活性药物干预(即DES及DCB)的优越性已经确立(表1)。

与以前的大多数报告相比较,Lee等[6]目前的研究纳入了大量的近期试验。更重要的是,所选择的贝叶斯网络方法允许在所研究的疗法之间进行充分的直接和间接比较。它在安全性和疗效方面提供了新的见解。

最近,我们共同合作开展了另一个网络荟萃分析[33],旨在综合比较任何类型的ISR患者进行各种冠脉介入治疗的相关试验的间接及直接证据。更重要的是,在这个网络荟萃分析中还纳入了第二代依维莫司DES的结果(由最近的RIBS V及IV随机临床试验提供)。共有27项试验,纳入符合标准的5923例患者,主要的临床疗效判定指标是后期随访的冠脉直径狭窄百分比。依维莫司-DES作为以直径狭窄百分比评估最有效的治疗方式,与DCB相比差异为-9%(95%CI:-15.8至-2.2),与西罗莫司-DES相比差异为-9.4%(95%CI:-17.4至-1.4),与紫杉醇-DES相比的差异为-10.2%(95%CI:-18.4至-2.0),与短距离放射治疗相比差异为-19.2%(95%CI:-28.2至-10.4),与BMS相比差异为-23.4%(95%CI:-36.2至-10.8),与BA相比差异为-24.2%(95%CI:-32.2至-16.4),与经皮腔内斑块旋切术相比差异为-31.8%(95%CI:-44.8至-18.6)。依维莫司-DES被认为是最有效的治疗策略。DCB被认为是第二有效的治疗方案,与西罗莫司-DES或紫杉醇-DES相比没有显著差异。

结论

 ISR的治疗仍没有明确的共识,这就解释了在真实世界临床实践中的变异性问题。随机临床试验和荟萃分析被整合为循证医学的关键要素来指导临床实践。网络荟萃分析在充分利用所有可用的科学信息去解决证据空白问题时特别有用。治疗利害关系的对比缺乏头对头研究,大多数严格的临床结果缺乏高效能对比,最后需要对可用的不同治疗方式的相对有效性和危害阐明进一步见解,这些为这种永无止境的研究提供了强大的动力。

Lee等[6]和Siontis等[33]的网络荟萃分析为ISR患者的治疗提供了独特的且互为补充的见解。在这种情况下,DES及DCB都是非常引人注目的。然而,在日常临床实践做决策的过程中,应该牢记在不利解剖情况下(展示在RIBS V和VI临床试验中)第二代依维莫司-DES所起到的特殊疗效。然而,进一步的研究应该能证实新一代DES治疗ISR患者具有很长期的疗效,而且也可确定是否可以与其它新一代DES比较来获得对比性结果。

译者信息

赫嘉惠

医学硕士,现工作于哈尔滨市第二医院心内三科。2016年毕业于哈尔滨医科大学心血管病专业。擅长高血压、冠心病、心衰等常见疾病的诊断与治疗,对心血管内科疑难疾病的诊断与治疗有一定的经验。目前获得市级卫生新技术三等奖一项,国内外核心期刊发病论文数篇,参与国自然课题研究一项。

审校者信息

刘越

医学博士,博士后,副主任医师/副教授,硕士研究生导师。现工作于哈尔滨医科大学附属第一医院心内科。黑龙江省医师协会高血压专业委员会委员,中国中西医结合学会微循环专业委员会青年委员,黑龙江省医疗保健促进会心律与心电分会委员,中国心血管医生创新俱乐部会员,丁香医生审稿专家委员会委员,AME学术沙龙委员和组长,Journal of Thoracic Disease编委,中国胸心血管外科临床杂志和临床与病理杂志的中青年编委,Cardiovascular Diagnosis and Therapy的专栏编辑。科研方向为从事小分子活性肽与心血管疾病防治的研究和冠心病的基础和临床研究。迄今,主持和参与的课题12项,获省厅级科技奖项5项,在国内外核心期刊发表学术论文40余篇,其中SCI收录10篇,国际性学术会议上发表会议论文15篇,参编《心血管内科医生成长手册》、《高血压合理用药指南》(第二版)和和研究生教材《心血管生理学基础与临床》(第二版)、译著《全动脉化冠状动脉旁路移植术》和《姑息医学的艺术与科学》

系列预告 

点评文章

4.6 冠脉支架内再狭窄的治疗:来自于普遍适用推荐的证据?

4.7 冠脉支架内再狭窄:采用支架还是球囊进行局部给药?

4.8 冠脉支架内再狭窄治疗的网络荟萃分析:处理复杂性阐明有效性和安全性

4.9 冠脉支架内再狭窄的最佳介入治疗策略

作者团队回复信

4.10 冠脉支架内再狭窄治疗:依据患者个体化决策而非通用推荐

本章节相关阅读

4.1 评论冠脉支架内再狭窄包括由五种因素所致的三个特征作者

4.2 对比分析第二代药物涂层支架内再狭窄的机制

4.3 血管内超声和光学相干成像对金属裸支架和药物洗脱支架的支架内再狭窄机制和模式的探索

4.4 点评JACC文章|金属过敏反应所致的支架内再狭窄和血栓形成:Kounis综合征的影响

4.5 点评JACC文章|当代药物洗脱支架与伴随涂层聚合物:持久并不等于伤害

点评柳叶刀论文系列

Key Leaders' Opinions on 

Hot Issues of Cardiovasology 

名誉主编:

Junbo Ge(葛均波)

Department of Cardiology, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Zhongshan Hospital, Fudan University, China.

Fabrizio D’Ascenzo

Dipartimento di Scienze Mediche, Divisione di Cardiologia, Città della Salute e della Scienza, Turin, Italy.

John David Horowitz

Cardiology and Clinical Pharmacology Units, the Queen Elizabeth Hospital, Australia.

Ibrahim Akin

First Department of Medicine, University Medical Centre Mannheim (UMM), Faculty of Medicine Mannheim, University of Heidelberg, Germany.

Xinhua Yin(尹新华)

Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, China.

主编:

Yue Liu(刘越)

Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, China.

Fernando Alfonso

Cardiac Department, Hospital Universitario de La Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria, IIS-IP, Universidad Autónoma de Madrid, Spain.

Li Shen(沈雳)

Department of Cardiology, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Zhongshan Hospital, Fudan University, China.

Michael J. Lipinski

MedStar Heart and Vascular Institute, MedStar Washington Hospital Center, 110 Irving St NW, Washington DC 20010, USA.

副主编:

Marco De Carlo

Cardiothoracic and Vascular Department, Ospedale Cisanello, Italy.

Alfredo Bardají

Servicio de Cardiología, Hospital Universitario de Tarragona Joan XXIII, España.

目录

第一章 ST段抬高型急性心肌梗死

第二章 生物可吸收性支架

第三章 慢性完全闭塞性病变与经皮冠脉介入治疗

第四章 冠脉支架内再狭窄

第五章 心房颤动与左心耳闭合术

第六章 经皮左室辅助装置

第七章 冠脉血运重建策略与冠脉动脉疾病

第八章 抗凝与肺动脉高压

第九章 急性高血糖与血管稳态

第十章 主动脉瓣返流与瓣膜性心脏病

第十一章 他汀类药物治疗心力衰竭

第十二章 甲状腺功能减退症与经皮冠脉介入治疗


责任编辑:江苇妍,AME Publishing Company

排版编辑:潘洁晓,AME Publishing Company

comments powered by Disqus

附件