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睡眠呼吸暂停与心脏瓣膜病系列研究思路谈

Published at: 2015年第1卷第S1期

丁宁 1
1 南京医科大学第一附属医院
关键词:

自建数据库发表系列研究论文,听起来很“高大上”的样子,感觉离我们很遥远,其实并不是这样。这个东西也是有“套路”的,普通医学研究生稍微训练一下,也是能做到的。

言归正传,我2009年读研究生时第一次接触睡眠医学,至今已经有八年了。在此,以我自己的博士研究课题“睡眠呼吸暂停与心脏瓣膜病”为例,聊一聊如何自建数据库发表系列论文。

1.为什么要做睡眠呼吸暂停与心脏瓣膜病相关的研究

这个问题还要从我另一个课题说起。2009年,我研究生一入学就参与导师的国际合作课题“经静脉膈神经刺激治疗中枢性睡眠呼吸暂停”。我们需要定期筛选中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)病人,一开始我们与心内科合作,但是进展不太顺利,经常美国合作者还有几天就要来了,我们还没有筛选到合适的病人。我们几个研究生就在一起讨论,认为同是心衰患者,内科心衰患者大量合并有CSA,那么外科心衰患者应该也会存在的。我们查阅了一系列的资料,除几篇病例报道心脏瓣膜病患者也存在CSA或阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)外,并未发现外科心脏病人群的睡眠呼吸暂停发生率及特征等数据。我们就思考:既然外科心衰病人也可能存在睡眠呼吸暂停,那么在此类人群中,该疾病的发病率如何呢?又会有怎样的特征呢?与内科心衰患者的危险因素是否相同呢?心脏手术之后,睡眠呼吸暂停又会发生什么样的变化呢?为了搞清楚这一系列的疑问,我们就设计了“风湿性心瓣膜病合并睡眠呼吸暂停的研究”这个课题方向。

在课题实施之前,我们设计了详细的观察指标和记录表格,同时完善课题方案、知情同意书。接着申请伦理批准,然后ClinicalTrals临床研究注册,最后才是收集数据。如下图1,从文档日期可以看出我们在课题实施之前完善好了所有需要的资料。图2为部分指标记录表截图,每一个病人一份,每个指标都会被详尽记录在案。

图1

图2

2.本系列研究是怎样一步一步做下来的

我们的目的是观察研究心脏瓣膜病和睡眠呼吸暂停的“爱恨情仇”,因此,我们把课题分为两个部分,第一部分:观察风湿性心瓣膜病患者中的睡眠呼吸紊乱的发病率及危险因素;第二部分:研究心脏瓣膜置换对睡眠呼吸暂停的影响。临床流行病学的研究,首先就要看发病率及其影响发病率的因素,我们第一部分就是做的这件事;然而,我们选择的研究对象还有他的特殊性,他们最终都是要做心脏瓣膜置换手术的,手术是一个重要的干预方式,因此,我们从中继续寻找突破,观察了这种干预对原先疾病的影响——是改善了还是无变化?从第一部分研究中我们发现风湿性心瓣膜病患者睡眠呼吸暂停的总体发病率为38.8%,显著低于以往其他病因所致心衰(如心肌病、冠心病)的睡眠呼吸暂停发病率,而且CSA的危险因素多于OSA。研究论文发表在2013年的Journal of Clinical Sleep Medicine[1](美国睡眠医学会官方杂志)。第二部分的研究发现心脏瓣膜置换术后,CSA明显减少,而OSA没有变化,这是全球独一无二的结果,论文发表在2014年的Sleep Medicine上[2]。这两个研究分别在2015年3月首尔召开的“第6届WASM年会”和2015年10月在墨尔本召开的“SleepDownUnder 2015”做口头报告。

正常情况下这个研究到此已经发了两篇论文了,我也毕业了,也该结束了。但我们是有追求的科研工作者,是有着追求真理和契而不舍的精神的,怎能就此止步不前呢?因此我们又进一步想:这些患者最终都是要做瓣膜置换手术的,那么这类患者合并睡眠呼吸暂停会不会增加术后的并发症的风险呢?于是,我们又继续挖掘信息和分析数据,我们发现术前合并OSA可以显著增加围术期不良事件,如延长ICU时间、增加机械通气时间和起搏器使用率;而CSA却不增加围术期不良事件。于是我们写了一篇文章:阻塞性睡眠呼吸暂停增加心脏瓣膜置换手术围术期风险,这篇文章很快被Journal of Clinical Sleep Medicine接收[3],编辑在接收稿件的信中了较高的评价,他说:The authors did an excellent job.由于这个系列研究受到了同行的关注,在这篇文章online发表的一个月后,我们收到了一篇Letter[4],问了我们很多研究细节的问题,比如我们的患者营养问题、心功能问题、围术期并发症指标的选择问题等,我们又回复了一篇Letter[5],也于次月在该杂志发表了。这个研究又被今年10月份在布拉格召开的“第8届WASM年会”选为会议发言。

研究到此结束了吗?答案是还没有。由于上一个研究我们发现阻塞性睡眠呼吸暂停增加心脏瓣膜置换手术围术期风险,因此,我们进一步想,如果术前对OSA患者行持续气道正压通气(CPAP)治疗,会不会降低OSA带来的围手术期风险呢?于是,我们设计了下面一个研究:术前CPAP治疗是对心脏瓣膜病合并OSA患者围术期风险的影响。我们这个研究已经通过伦理批准并且开始实施了。

我们已经在睡眠呼吸暂停与心脏瓣膜病方面做了很多工作了,在我们已经建立的三百多人的数据库中,可利用的信息是不是挖掘的差不多了?答案是否定的。因为我们在收集基线信息和回访病人时,还做了生存质量和睡眠质量的评估,这方面的资料还未总结和发表。另外,我们的病人每年都会回访一次,试想如果连续回访10年,甚至是20年,我们就可以知道睡眠呼吸暂停是否增加心脏瓣膜置换病人长期的风险及死亡率。这个意义更为重大。

3.分析本研究的可持续性及可拓展性

可以看到,我们做一个研究,收集一次数据,可以发表5-6篇高质量的SCI论文,这个数据利用效率是非常高的。我们在此总结一下这个系列研究的一些特征:(1)创新性较好:风湿性心瓣膜病患者,发达国家很少,想做却没有多少病人;落后国家这种病人较多,但没条件做,因此,我们有很多贫困地区的风湿性心脏病病人,而又有高超的医疗技术和良好的医疗资源,因此我们有条件做;国际上也很需要此类病人合并睡眠呼吸暂停情况的资料。(2)跨学科研究:跨学科研究有“一难一易”,“一难”是指研究实施起来比较难,牵涉到多学科的合作、多种技术的应用、利益分配等问题;而“一易”是指跨学科研究容易发文章,发好文章。我们与心脏大血管外科、心脏科合作,合作的很愉快,也取得较好的预期。(3)前瞻性研究:前瞻性研究可以统一诊断标准、检测标准、评判标准,可以很好的控制研究质量,且前瞻性研究比较容易被高级别杂志接收。而回顾性研究比较容易得到数据,但是得到的数据质控较差,可能会有比较大的偏倚,不好控制研究质量。我们不能满足于收集点临床资料,回顾性分析写写文章,尽量做前瞻性的、质量级别较高的研究。(4)宏观、长远的设计:在研究没做之前要想好有哪几个方面可以做,可以从哪些角度写文章,如何持续做下去。比如我们这个研究,围绕了风湿性心瓣膜病、睡眠呼吸暂停、手术三个方面,首先观察了风湿性心瓣膜病患者中的睡眠呼吸紊乱的发病率及危险因素,其次进一步观察了心脏瓣膜置换对睡眠呼吸暂停的影响,再次又观察了术前睡眠呼吸暂停的存在会不会增加手术围术期风险,接着再进一步探索术前治疗睡眠呼吸暂停能不能减少围术期并发症,最后还要看存在睡眠呼吸暂停会不会增加术后患者的长期死亡率。环环相扣,步步为营,一步一篇文章,最后还会出一篇重磅。(5)完整的资料积累:有些同志做研究,只收集当前能用得着的资料,或者收集了一部分资料,这一阶段的研究结束就仍下了,不想着尽量把资料收集全面,不想着继续积累材料。实际上踏实、完整的积累病例资料,常常会有意想不到的收获。比如,我们这个研究在实施的时候,我同时还收集了睡眠质量和生存质量方面的资料,现在这部分资料还没有整理,但是不用说,肯定又是一篇SCI,因为我们初步分析结果发现手术之后,随着病人心功能和睡眠呼吸暂停的不同程度的改善,术后睡眠质量和生存质量也显示出不同的变化。(6)一个思路,一篇文章:横向、纵向皆文章。举个例子:你有一块自留地,别人也有一块自留地,别人都种水稻,你可以种西瓜;别人种有籽西瓜,你可以种无籽西瓜;别人种红瓤西瓜,你可以考虑种黄瓤西瓜。这叫横向思维,就是把面做广。别人种西瓜,你也种西瓜,但是你种的西瓜通过改良基因,使口感更好、更甜;或者使西瓜营养成分增加,吃一个西瓜可以补充多种维生素;或者使西瓜的抗虫、抗病能力增强,并且把这些相关的机制搞搞清楚。这叫纵向思维,就是围绕一个点做深入。

4.临床研究相关的准备——伦理和临床研究注册。

最后,我要说的是与临床研究密切相关的其他一些事情。(1)伦理问题。临床研究都是对病人做研究,不管有无干预、对病人有无影响,都应该通过伦理委员会的批准和病人的知情同意,否则是对研究本身的不负责,也是对病人的不负责,更是违返了相关法律。(2)临床研究注册。一般来说,临床研究开展之前都要先通过伦理委员会的批准,然后在相关的临床研究网站上注册,之后才能实施研究。临床研究注册有利于对临床研究实施跟踪、关注、监管,有利于提高研究的真实性、可信度。常用的临床研究注册网站有两个,第一个是美国临床研究注册网站(https://clinicaltrials.gov/),这个注册中心是全球性的,使用最广泛,最权威;第二个是中国临床研究注册中心——世界卫生组织国际临床试验注册平台一级注册机构(http://www.chictr.org/cn/),同样被认可,但不如前者使用广泛和权威。我们的每一个研究都是通过伦理委员会审核和进行了临床研究注册了的,这样更正规、更容易被国外专家学者接受,更容易建立起好的学术声誉。

研究做了,论文发了,国内外学术交流也做了,接下来拿项目就是水到渠成的了。我们依托已有的研究基础先后拿到了江苏省高校研究生培养创新工程项目(编号:CXLX12_0557)、2015年度中国睡眠研究会-澳大利亚睡眠医学会青年学者交流项目和国家自然基金青年基金项目(编号:81500069)、东南大学——南京医科大学研究合作项目(2017年度,编号:2242017K3DN44)。

最后,建议大家研究选题时除了考虑创新性之外,还要多考虑考虑研究的深度和广度,也就是研究的可持续性,不要打一枪换一个地方。良好的科研思维的培养,有助于青年学者的快速成长。一份耕耘,一份收获,相信努力就能获得回报。

参考文献

1. Ding N, Ni BQ, Zhang XL, Huang HP, Su M, Zhang SJ, Wang H. Prevalence and risk factors of sleep disordered breathing in patients with rheumatic valvular heart disease. J Clin Sleep Med. 2013 Aug 15; 9 (8):781-7.

2. Ding N, Ni BQ, Zhang XL, Zha WJ, Hutchinson SZ, Lin W, Huang M, Zhang SJ, Wang H. Elimination of central sleep apnea by cardiac valve replacement: a continuous follow-up study in patients with rheumatic valvular heart disease. Sleep Med. 2014 Aug;15(8):880-6.

3. Ding N, Ni BQ, Wang H, Ding WX, Xue R, Lin W, Kai Z, Zhang SJ, Zhang XL. Obstructive Sleep Apnea Increases the Perioperative Risk of Cardiac Valve Replacement Surgery: A Prospective Single-Center Study. J Clin Sleep Med. 2016 Oct 15; 12(10):1331-1337.

4. Esquinas AM, De Santo LS. Impact of Sleep-Disordered Breathing onPostoperative Outcomes: Another Brick in the Wall. J Clin Sleep Med. 2016 Nov15;12(11):1571.

5. Ding N, Ni BQ, Wang H, Zhang SJ, Zhang XL. Obstructive Sleep Apnea: A Risk Factor of Cardiac Valve Replacement Surgery. J Clin Sleep Med. 2016 Nov 15;12(11):1573-1575. 

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