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在糖患心血管获益效应中,是个别SGLT2i的功劳还是这一大类的功劳?

Published at: 2015年第1卷第S1期

Hidekatsu Yanai
关键词:

DIABETES

编者按:在前一则糖尿病领域医学点评SGLT-2抑制剂坎格列净降糖又降心血管风险?可能不是那么简单中,点评专家指出了CANVAS研究几个特别需要注意的问题,使我们在理解坎格列净在心血管方面的获益有了更为深入的思考。而上一则的医学点评 索玛鲁肽:GLP-1受体激动剂领域的“新人”?中,阐述了其对索玛鲁肽及其他GLP-1RA的展望 。


降糖药物的心血管安全性一直是近几十年来降糖药研发与应用的重点。EMPA-REG研究发现恩格列净对高危心血管风险且接受标准治疗的2型糖尿病患者给予恩格列净可降低患者全因死亡率、心血管死亡率和心衰导致的住院率,这一发现成为实现“降糖同时又使心血管受益”这一愿望的开端。大家热切地想要知道:这一的效益是仅存在于恩格列净还是存在于SGLT-2抑制剂这一大类药物?

2017年,Kosiborod M等在Circulation上报道了CVD-RAL研究结果,该研究对以上问题进行了回答。而后,来自日本的Hidekatsu Yanai就此文及糖尿病患者心衰的发生与预防发表了评述,文章于近期发表在Annals of Translational Medicine杂志上。让我们一起来探讨,恩格列净的心血管获益是否为SGLT-2抑制剂这一大类药物所共有。

第4则

-THE FOURTH-


糖尿病患者心血管获益:

SGLT-2抑制剂个别药物?

SGLT-2抑制剂一大类药物?

医学评论英文原文

Yanai H. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors and death and heart failure in type 2 diabetes. Ann Transl Med 2017. doi: 10.21037/atm.2017.09.22

本文作者信息

Hidekatsu Yanai.

Department of Internal Medicine, National Center for Global Health and Medicine Kohnodai Hospital, Chiba, Japan.

Correspondence to: Hidekatsu Yanai, MD, PhD, FACP. Department of Internal Medicine, Clinical Research and Trial Center, National Center for Global Health and Medicine Kohnodai Hospital, 1-7-1 Kohnodai, Ichikawa, Chiba 272-8516, Japan. Email: dyanai@hospk.ncgm.go.jp. 

医学评论源起

本评述由Annals of Translational Medicine杂志专栏编辑(Section Editor)、AME出版社张开平博士邀请Hidekatsu Yanai对发表在Circulation上的Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: the CVD-REAL study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors)一文进行点评。

被点评的论文详细信息

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: the CVD-REAL study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation 2017;136:249-59. 


EMPA-REG证明恩格列净的心血管获益

此类获益是个别药物效应?SGLT2i一大类效应?

EMPA-REG试验证明了恩格列净在2型糖尿病(T2DM)中的心血管事件结局:对有高危心血管危险风险、接受标准治疗的T2DM患者给予恩格列净,患者全因死亡率、心血管死亡率和心衰导致的住院率均有所减少。

这一结果令人惊喜,同时也提出了新的问题:这是恩格列净的个别药物效应还是SGLT-2抑制剂这一大类药物的效应?

Monami等人报道了一个针对随机对照研究的全面的荟萃分析,分析包括了71个试验(SGLT2i 组,n=31,199;对照组,n=16,088),发现SGLT2i显著降低了全因死亡率、心血管死亡率和心肌梗死的发生,在卒中方面作用不明显,且在各种SGLT2i之间这些效应没有显著差异。

然而,包括81个随机对照试验的另一个荟萃分析结果显示,仅恩格列净可使患者有此类获益。此外,另一个荟萃分析(n=29,859),包括了3种SGLT2i (坎格列净,达格列净和恩格列净)和对照组,结果同样显示了仅恩格列净显著降低了主要不良心血管事件的风险。

恩格列净这样显著的效应被EMPA-REG研究所证明,然而其它的SGLT2i和心血管结局的相关性如何,甚至荟萃分析都不能回答SGLT2i的心血管保护作用是由于这一种药的效应还是这一类药物的效应。我们一直期待有使用非恩格列净的SGLT2i药物随机对照试验来进一步证实。

CANVAS研究证明坎格列净的心血管获益

但CANVAS研究并不能完全回答此类获益是个别药物还是一大类药物

之后,坎格列净心血管评估研究(CANVAS)项目报道了坎格列净对心血管和肾脏事件的影响。结果发现,与对照组相比,坎格列净降低了心血管疾病、非致死性心肌梗死或者非致命性卒中的复合死亡率。与对照组相比,坎格列净以及恩格列净降低了33%的心衰患者住院率。这一研究结果支持了SGLT2i的心血管保护作用可能是这一类药物的效应。

然而,我们不能完全相信CANVAS研究能够完全回答SGLT2i的心血管保护效应是否是由于一种药物或者这一类药物引起

EMPA-REG试验结果和CANVAS程序均显示SGLT2i显著降低心血管事件的死亡率和心衰引起的住院率。然而,所有EMPA-REG试验结果的参与者都有动脉粥样硬化心血管疾病,而CANVAS研究中只有66%的参与者有心血管疾病史。SGLT2i是否可能降低没有CVD的2型糖尿病患者的心衰死亡和住院发生率,仍未知晓。

EMPA-REG试验结果显示,在一个短期的随访阶段,恩格列净的治疗就降低了心血管死亡和心衰住院。在恩格列净治疗的患者中出现的这样一个早期就分离的曲线(即治疗早期就可降低心血管死亡、心衰住院)是否能在其他SGLT2i治疗中出现也仍是未知的。

CVD-REAL研究证明坎格列净、达格列净、恩格列净心血管获益

为“此类获益可能是SGLT2i一大类药的效果”提供有力支持

后来,对新使用SGLT2i的患者展开的心血管结局试验(CVD-REAL研究)回答了以上3个问题。

该研究是第一个大型的包括309,056位(合格meta分析中样本量的10倍)T2DM患者的真实世界研究,研究包括13%没有心血管事件的患者及87%患有心血管事件的患者。

此外,CVD-REAL研究还包括了使用各种类型SGLT2i的患者,如坎格列净(53%),达格列净(43%)和恩格列净(5%)。

再者,CVD-REAL的随访研究有相对较短的病程,这和在恩格列净和对照组中观察到的早期分离曲线时间类似。

在CVD-REAL研究中,与其他降糖药物对照组相比,SGLT2i治疗和心衰住院率、全因死亡及心衰住院与死亡结合风险的降低显著相关。

笔者非常同意CVD-REAL研究者的结论即:CVD-REAL试验发现,恩格列净的获益可能是这一类药物的效果。

SGLT2i减少心血管事件的可能机制

更可能因改善血流动力学因素,而非改善致动脉粥样硬化的代谢危险因素

尽管SGLT2i可能改善引起动脉粥样硬化的代谢危险因素,但其减少心血管事件不大可能用改善代谢危险因素来解释。

血流动力学因素的改善更有可能是其减少心血管事件的原因:在T2DM中,积累的脂肪组织引起胰岛素抵抗的增加,使得血管紧张素II升高,导致钠潴留。胰岛素抵抗同时引起氧化应激,这增加了盐的敏感性及钠潴留,导致高血压的发展。这种增加体内液体容量及高血压的并发症可能促进T2DM患者心衰的发展。

SGLT2i引起eGFR的改变及其改善心衰的可能机制如图1所示。

图1. SGLT2i引起eGFR的改变及其改善心衰的可能机制

在使用SGLT2i后的早期的阶段(1-2月内),eGFR显著降低,在这一阶段,渗透性利尿减少了血管内液体量,促进心衰的预防。降低血压可能继续与预防心血管疾病有关。

SGLT2i可能导致T2DM患者血糖降低,并可能诱发游离脂肪酸氧化从而增加肝脏酮体的产生。SGLT2i促进胰高血糖素的分泌,可能与肝脏酮体产生增加相关。笔者相信SGLT2i增加酮体的形成可能与心衰的预防相关。Ferrannini等人假设SGLT2i引起的持续高血酮下,心脏使用酮体供能多于脂肪酸,这种燃料的转移的“节俭基质假说”改善了心脏在线粒体水平上的工作效率。Mudaliar等人提出一个“统一假说”来解释SGLT2i的心-肾保护效应。简单来说,糖尿病患者心脏和肾不能有效的利用脂肪酸或者葡萄糖作为燃料,但是能够使用像酮体这样的节能的超级燃料,这种来自脂肪酸/葡萄糖到酮体的能力转化可能改善心脏和肾脏的功能。

EMPA-REG试验结果和CANVAS项目都显示SGLT2i显著改善肾功能,这可能是由于降低血压和肾小球囊内压,利用酮体供能,降低近端小管负荷,改善肾小管间质缺氧和增加红细胞生成素。肾功能的改善可能也通过心肾间的交互作用改善心脏功能。

利尿剂如袢利尿剂常用于治疗心衰。然而,观察性研究揭示了利尿剂可能在心衰时有害,而且同样有可能加重肾功能损害。SGLT2i在治疗心衰时不但不加重肾功能损害,还改善肾功能。在健康人群中,认为酮体(3-羟基丁酸)可以降低心肌葡萄糖吸收并提高心肌血流量,表明酮体是心脏的至关重要的燃料,并且酮体可作为血管扩张剂。这提出了酮体对治疗心衰的潜在作用,支持了SGLT2i治疗心衰方面的作用。

小结

总之,CVD-REAL研究显示SGLT2i对降低心衰住院和全因死亡风险有显著的作用,同时在EMPA-REG试验结果中也证实了恩格列净的益处可能是同类药物的效应。

CVD-REAL研究也让我们有机会去思考T2DM患者心衰发展的机制:持续降低血压可防止心衰的发展。在SGLT2i使用的早期阶段,渗透性利尿可能在预防心衰中起了关键的作用。之后,在心/肾功能不全对酮体的利用以预防心衰,在开始使用SGLT2i相对较晚的阶段,由于SGLT2i的肾脏保护作用启动的有利的心肾间的交互作用可预防心衰。

笔者相信SGLT2i在广大的T2DM患者心衰中的应用有效并且安全。

致谢

利益冲突

作者无利益冲突声明

译者信息

  冷蔚玲

第三军医大学西南医院内分泌科医生

科研成果:

1.  Leng W, Lei X, Meng H, Ouyang X, Liang Z. EOLA1 Inhibits Lipopolysaccharide-Induced Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Expression by Association with MT2A in ECV304 Cells.Int J Inflam. 2015;2015:301562.(第一作者)

2.  Weiling Leng, Xiaotian Lei, Mingxia Wu, et.al.The SGLT-2 inhibitor dapagliflozin has a therapeutic effect on atherosclerosis in diabetic ApoE-/- mice. Mediators of inflammation, 2016;2016:6305735.(第一作者,IF=3.418)

3.  Chen L, Chen B, Leng W, Lui X, Wu Q, Ouyang X, Liang Z.Identification of a novel de novo GATA3 mutation in a patient with HDR syndrome.J Int Med Res. 2015 Oct;43(5):718-24.

4. 冷蔚玲,梁自文.《达格列净对糖尿病血管并发症的影响研究进展》(医学综述 2016年22卷18期 3628-3632页)

审校者信息

吴绮楠

医学博士,现为第三军医大学附属西南医院内分泌科副主任医师,副教授,第三军医大学优秀博士生,青年人才津贴获得者,从事内分泌专业临床和基础研究多年,治学严谨,临床经验丰富,主要研究方向是糖尿病及其并发症的发病机理及防治。兼任重庆市医学会骨质疏松与骨矿盐疾病专委会委员,重庆市医学会糖尿病专委会糖尿病足学组委员,重庆市医学会糖尿病专委会青年委员会委员兼秘书长,脂肪肝联盟重庆市专家委员会委员,Journal of Peer Scientist编委,Annals of Translational Medicine专栏编辑,重庆医科大学学报 客座编辑兼审稿人,临床与病理 中青年编委兼审稿人,中华临床医师杂志(电子版)  特约编辑,Expert Opinion On Therapeutic TargetsDiabetes Research and Clinical PracticeLife ScienceJournal of DiabetesJournal of Thoracic Disease,中华高血压杂志,中南大学学报(医学版)审稿人,主持重庆市研究生科研创新项目1项,中华医学会临床医学科研专项基金2项和第三军医大学青年人才基金1项,中华国际医学交流基金会糖尿病青年医生研究项目1项,西南医院临床新技术计划1项,西南医院军事医学科技创新计划1项,以第一(共同第一)作者在国外SCI期刊发表论文8篇,单篇最高影响因子:5.14,在国内核心期刊上发表论文20余篇,获得国家发明专利一项,获得军队医疗成果二等奖一项。获第三军医大学先进文职人员一次,西南医院优秀文职人员一次,西南医院嘉奖多次。

下期预告

随后附上《心血管热点问题与专家解析》系列的是,分别来自意大利、荷兰、澳大利亚三地的心血管专家团队针对Stone GW等作者在杂志Lancet上发表的meta分析:1-year outcomes withthe Absorb bioresorbable scaffold in patients with coronary artery disease: apatient-level, pooled meta-analysis一文的医学评论三连弹,敬请期待各地英雄所见的略同与略不同!

  • 2.4 比较生物可吸收性血管支架与依维莫司药物洗脱支架的重叠荟萃分析带来的思考

  • 2.5 生物可吸收性血管支架——未来会怎样?

  • 2.6 生物可吸收支架是经皮冠脉介入治疗的制胜法宝:事实还是神话?

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排版编辑:潘洁晓,AME Publishing Company

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