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GLP-1受体激动剂领域的“新人”——索马鲁肽

Published at: 2015年第1卷第S1期

Cristian Guja 等
关键词:

DIABETES

编者按:在上一则糖尿病领域医学点评SGLT-2抑制剂坎格列净降糖又降心血管风险?可能不是那么简单中,点评专家指出了CANVAS研究几个特别需要注意的问题,使我们在理解坎格列净在心血管方面的获益有了更为深入的思考。

今天,我们来一起探讨另一类降糖药——GLP-1受体激动剂。众所周知,ADA2016年会上,LEADER试验数据的公布证实了除恩格列净这一SGLT-2抑制剂外另一降糖药利拉鲁肽的心血管益处,为我们打开了GLP-1受体激动体(GLP-1RA)更广阔的研发可能。

2017年,发表在The Lancet Diabetes & Endocrinology 杂志上的SUSTAIN1研究表明,对经饮食、运动调节后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者,索玛鲁肽0.5mg和1.0mg治疗30周后可分别显著降低HbA1C 1.45%及1.55%、减轻体重3.73kg及4.53kg。索玛鲁肽的降糖效果与安全性数据与现有其他GLP-1RA相仿,成为GLP-1RA里的又一员“大将”。

近期,来自罗马尼亚卡罗尔达维拉医药大学的Cristian Guja等对此于Annals of Translational Medicine杂志上发表评述,阐述了其对索玛鲁肽及其他GLP-1RA的展望。

第3则

-THE THIRD-

索马鲁肽:GLP-1受体激动剂领域的“新人”?


医学评论英文原文

Guja C, Dănciulescu Miulescu R. Semaglutide—the “new kid on the block” in the field of glucagon-like peptide-1 receptor agonists? Ann Transl Med 2017. doi: 10.21037/ATM.2017.10.09

 

本文作者信息

Cristian Guja1,2, Rucsandra Dănciulescu Miulescu1,2. 

1 National Institute of Diabetes, Nutrition and Metabolic Diseases “Prof. N.C. Paulescu”, Bucharest, Romania;

2 “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania. Correspondence to: Cristian Guja. “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy Bucharest, Romania; National Institute of Diabetes, Nutrition and Metabolic Diseases “Prof. N.C. Paulescu”, 5-7 Ion Movila Street, 020475 Bucharest, Romania. Email: cristian.guja@b.astral.ro. 

医学评论源起

本评述由Annals of Translational Medicine杂志专栏编辑(Section Editor)、AME出版社张开平博士邀请Cristian Guja 等对发表在The Lancet Diabetes & Endocrinology上的Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial 一文进行点评。

被点评的论文详细信息

Sorli C, Harashima SI, Tsoukas GM, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:251-60.

GLP-1受体激动剂需知


众所周知,由于2型糖尿病(T2DM)自然病程进展及β细胞功能减退,糖尿病患者需要长期对治疗进行强化来控制血糖。此外,国际治疗指南推荐达到血糖控制目标,并同时使经典糖尿病药物最常见的2个副作用——低血糖风险和体重的增加最小化。

目睹既往10年降糖治疗进展,GLP-1受体激动剂(GLP-1RAs)的出现是现代最有前途的糖尿病药物之一。GLP-1RAs通过葡萄糖依赖刺激胰岛β细胞的胰岛素分泌以及抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素来降低血糖,同时可以促进饱腹感(直接影响大脑GLP1受体和延迟胃排空),进而降低体重。

根据他们的作用模式,GLP-1RAs可以分为一天一次的短效制剂(如利西拉肽, lixisenatide )或者一天两次(如eventide)治疗以及长效制剂一天一次(如利拉鲁肽,liraglutide)或者一周一次注射的周制剂(如eventide周制剂、度拉鲁肽dulaglutide、阿必鲁泰albiglutide和索马鲁肽semaglutide)。长效GLP-1RAs对空腹血糖和整体血糖控制效果更强,而短效制剂更多用于控制餐后血糖。此外,与短效的相比,GLP-1RAs周制剂可以提高患者的依从性和生活质量。头对头的临床试验以及系统评估/荟萃分析显示长效的GLP-1RAs比短效的能更好的降低HbA1c。此外,最近的荟萃分析分析显示GLP-1RAs长效制剂的作用在降低HbA1c方面优于基础胰岛素。

索马鲁肽在临床试验中的疗效和安全性

1.SUSTAIN-1研究

最近,在The Lancet Diabetes & Endocrinology上,Sorli和同事报道了SUSTAIN-1(NCT02054897)的结果,这是一个为期30周、分3个阶段的随机对照试验,试验调查了索马鲁肽单药治疗与对照组在生活方式干预不能控制的初发T2DM患者中的疗效和安全性。

全部388名患者按2:2:1:1随机分配到一周一次索马鲁肽(0.5mg或1.0mg)或安慰剂注射组。平均基线年纪是53.7岁,平均糖尿病病程是4.18年,平均HbA1c8.05%。均为肥胖患者(平均BMI 32.93kg/m2),性别比例和种族之间具有可比性。

30周治疗后,与安慰剂相比,索马鲁肽的两个剂量都可使HbA1c显著的降低,分别为1.43%(0.5mg)和1.53% (1.0mg)。使用0.5mg的74%的患者和使用1.0mg的72%患者HbA1C小于7%,其中分别有59%和60%的患者达到HbA1c小于6.5%。最重要的是,达到这一目标并没有发生严重的或者确诊的低血糖。

同时,与对照组患者相比,索马鲁肽伴有显著的体重下降:0.5mg剂量的下降3.73kg,1.0mg剂量的下降4.53kg。在SUSTAIN-1中,1.0mg的索马鲁肽与对照组相比,显著降低了总胆固醇,LDL-C胆固醇以及游离脂肪酸的水平。此外,还降低了2-3mmHg的收缩压。

此外,与已经报道的GLP-1RAs研究所发生的不良事件概况相比,索马鲁肽治疗耐受性更好,报道最多的是胃肠道反应(尤其是恶心和腹泻)。索马鲁肽两种剂量与对照组相比,总体胃肠道副作用患病率占38%,对照组15%。无后续胰腺炎的报道。

2. SUSTAIN-2、SUSTAIN-4、SUSTAIN-6等其它有关索马鲁肽的研究

其他三个主要的关于索马鲁肽的随机对照研究的全部结果已经发表了。

SUSTAIN-2研究中,索马鲁肽的有效性及安全性与与西格列汀对比,在使用二甲双胍、一种噻唑烷二酮药物或者两种的2型糖尿病患者中进行;SUSTAIN-4中,索马鲁肽的有效性和安全性和基础胰岛素-甘精胰岛素在使用二甲双胍联合一种磺脲类药物的2型糖尿病中进行了对比;最终,SUSTAIN-6研究报道索马鲁肽在患有心血管疾病高危因素患者中的心血管安全性。

有趣的是,索马鲁肽的低血糖反应在这些研究中相当一致,尽管他们包括不同患者人群以及在不同的糖尿病阶段。因此,0.5mg剂量可使平均HbA1C下降1.1%-1.3%,在1.0mg剂量可下降1.4%-1.64%,与SUSTAIN-1中记录分别为1.45%和1.55%的结果差不多。这两个剂量同样也适用于HbA1C小于7%的百分比人群,在SUSTAIN-1研究中为72%-74%,在其他三个索马鲁肽研究中分别占了60%(0.5mg)和78%(1.0mg)。

关于减轻体重,这是后续的作用,在0.5mg剂量中降低了3.5-4.3kg,在1.0mg中,降低了5-6.1kg。有趣的是,在DURATION6的因果分析数据中,显示了索马鲁肽降低体重的直接效应与GLP-1RA治疗导致的胃肠道副作用不相关。

关于不良反应,在所有SUSTAIN试验中报道最多的是胃肠道副作用,发生率为40%-50%,部分依赖于对索马鲁肽暴露的持续时间。然而,这些强度都是温和的,极少(3%-5%)导致停药。

索马鲁肽与另外4种GLP-1RAs的比较

包括临床试验和试验设计本身在内的研究群体的差异,使不同随机对照试验结果对比变得困难,我们给出表1,对比主要的研究结果,这些研究在没有治疗的初发的的T2DM患者中随机使用其他长效GLP-1RAs。

表1 长效GLP-1RAs治疗初发T2DM患者的效果

如表1所示,索马鲁肽降低HbA1c与一周一次的艾塞那肽(Exe QW)相近(一周一次的艾塞那肽HbA1c基线更高),但降低力度强于一天一次的利拉鲁肽及一周一次的阿必鲁肽(HbA1c基线一致)。与索马鲁肽相比,一周一次的度拉鲁肽也与降低HbA1c相关但因HbA1C的基线更低,很难解释他们之间的差异。总体而言,与其他一周一次制剂的GLP-1RAs相比,索马鲁肽降低体重最好,也是恶心发生率最高的药物。

显然,这些分子头对头的临床研究结果价值会更大。SUSTAIN-3试验在813个在口服药物没有控制好的T2DM患者中(HbA1C基线8.3%)比较了每周一次的索马鲁肽1.0mg和一周一次艾塞那肽的疗效和安全性。56周治疗后,与艾塞那肽相比,索马鲁肽显著降低了HbA1c,1.5% VS 0.9%,67%的索马鲁肽治疗患者HbA1C小于7%,而艾塞那肽仅40%。同时,索马鲁肽治疗的患者与艾塞那肽相比,体重显著下降,平均体重下降5.6kg VS 1.9kg。然而,索马鲁肽胃肠道反应也更高(41.8% vs. 33.3%),而艾塞那肽有更多的注射部位的反应(1.2% 索马鲁肽 VS 22%艾塞那肽)。

最近,诺和诺德公司的新闻稿报道了SUSTAIN-7的一些结果,及索马鲁肽0.5mg和1.0mg每周一次和度拉鲁肽0.75mg和1.5mg每周一次的有效性和安全性的对比。试验包括了1201个单用二甲双胍未控制的T2DM患者,平均HbA1C基线为8.2%,平均体重为95kg。40周治疗后,每周一次索马鲁肽0.5mg减少了HbA1C1.5%而0.75mg度拉鲁肽减少了HbA1C1.1%,1.0mg索马鲁肽减少了HbA1C 1.8%而度拉鲁肽1.5mg减少了1.4%。1.0mg索马鲁肽中HbA1C小于7%的患者占79%,而1.5mg度拉鲁肽占68%。此外,索马鲁肽显著降低体重:4.6 VS 2.3kg (0.5mg 索马鲁肽 VS 0.75mg度拉鲁肽),6.5kg VS 3kg (1.0mg索马鲁肽 VS 1.5mg 度拉鲁肽)。

索马鲁肽改善代谢调控及降体重效果好且安全

总体而言,SUSTAIN试验项目的结果,包括SUSTAIN-1,证明一周一次索马鲁肽在改善代谢调控和降低体重中有很强的效果,是一种安全的GLP-1RA药物。另外,在两个索马鲁肽的试验中,其均优于另外两个GLP-1RAs药物:艾塞那肽和度拉鲁肽。

这些研究结合索马鲁肽心血管获益在内的SUSTAIN-6实验结果来看:与安慰剂组相比,索马鲁肽显著降低了T2DM患者26%的心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中的发生率。

因此,目前,五种GLP-1RAs都已批准用于T2DM患者的治疗,而索马鲁肽是最后一个批准的。现有的GLP-1RAs之间存在一些显著的差异,而索马鲁肽似乎在现有的药物中更有优势。当然,最后,选择一个特定的GLP-1RA将考虑几种因素,包括病人的偏好,潜在的副作用以及成本。

致谢

利益冲突

作者Cristian Guja 申明曾接受过Alfa Wasserman、AstraZeneca、Bayer AG、Berlin- Chemie Mennarini、Eli Lilly、Merck Sharp & Dohme、及Novo Nordisk 的顾问费。作者Rucsandra Dănciulescu Miulescu无利益冲突声明。

译者信息

  冷蔚玲

第三军医大学西南医院内分泌科医生

科研成果:

1.  Leng W, Lei X, Meng H, Ouyang X, Liang Z. EOLA1 Inhibits Lipopolysaccharide-Induced Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Expression by Association with MT2A in ECV304 Cells.Int J Inflam. 2015;2015:301562.(第一作者)

2.  Weiling Leng, Xiaotian Lei, Mingxia Wu, et.al.The SGLT-2 inhibitor dapagliflozin has a therapeutic effect on atherosclerosis in diabetic ApoE-/- mice. Mediators of inflammation, 2016;2016:6305735.(第一作者,IF=3.418)

3.  Chen L, Chen B, Leng W, Lui X, Wu Q, Ouyang X, Liang Z.Identification of a novel de novo GATA3 mutation in a patient with HDR syndrome.J Int Med Res. 2015 Oct;43(5):718-24.

4. 冷蔚玲,梁自文.《达格列净对糖尿病血管并发症的影响研究进展》(医学综述 2016年22卷18期 3628-3632页)

审校者信息

吴绮楠

医学博士,现为第三军医大学附属西南医院内分泌科副主任医师,副教授,第三军医大学优秀博士生,青年人才津贴获得者,从事内分泌专业临床和基础研究多年,治学严谨,临床经验丰富,主要研究方向是糖尿病及其并发症的发病机理及防治。兼任重庆市医学会骨质疏松与骨矿盐疾病专委会委员,重庆市医学会糖尿病专委会糖尿病足学组委员,重庆市医学会糖尿病专委会青年委员会委员兼秘书长,脂肪肝联盟重庆市专家委员会委员,Journal of Peer Scientist编委,Annals of Translational Medicine专栏编辑,重庆医科大学学报 客座编辑兼审稿人,临床与病理 中青年编委兼审稿人,中华临床医师杂志(电子版)  特约编辑,Expert Opinion On Therapeutic TargetsDiabetes Research and Clinical PracticeLife ScienceJournal of DiabetesJournal of Thoracic Disease,中华高血压杂志,中南大学学报(医学版)审稿人,主持重庆市研究生科研创新项目1项,中华医学会临床医学科研专项基金2项和第三军医大学青年人才基金1项,中华国际医学交流基金会糖尿病青年医生研究项目1项,西南医院临床新技术计划1项,西南医院军事医学科技创新计划1项,以第一(共同第一)作者在国外SCI期刊发表论文8篇,单篇最高影响因子:5.14,在国内核心期刊上发表论文20余篇,获得国家发明专利一项,获得军队医疗成果二等奖一项。获第三军医大学先进文职人员一次,西南医院优秀文职人员一次,西南医院嘉奖多次。

下期预告

第四则:糖尿病患者心血管获益:SGLT-2抑制剂个别药物?SGLT-2抑制剂一大类药物?

随后附上《心血管热点问题与专家解析》系列的是,分别来自意大利、荷兰、澳大利亚三地的心血管专家团队针对Stone GW等作者在杂志Lancet上发表的meta分析:1-year outcomes withthe Absorb bioresorbable scaffold in patients with coronary artery disease: apatient-level, pooled meta-analysis一文的医学评论三连弹,敬请期待各地英雄所见的略同与略不同!

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校审/责辑:张开平,AME Publishing Company

排版编辑:潘洁晓,AME Publishing Company

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