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坎格列净降糖又降心血管风险?可能不是那么简单

Published at: 2015年第1卷第S1期

Heston TF等
关键词:

DIABETES

编者按:上一则阐述的一个重要进展是远程家庭式足温监控无线脚垫可提前5周预测糖尿病足溃疡发生精确度达97%,患者依从性达86%。

而本则阐述的是CANVAS研究新解读。CANVAS是2017年美国糖尿病协会(ADA)科学年会上最为瞩目的大型临床研究之一。结果公布后在业内引起广泛讨论,该研究同步发表在The New England Journal of Medicine杂志上。近期,来自华盛顿州立大学的Thomas F. Heston等对此于Annals of Translational Medicine杂志上发表评述,阐述了CANVAS研究中其认为需特别注意的几个问题。Thomas F. Heston曾发表多篇视角独特的医学评论,包括其在Circulation上对WOMEN试验的点评。

第2则

-THE SECOND-


CANVAS研究新解读:坎格列净降糖又降心血管风险?可能不是那么简单

医学评论英文原文

Heston TF, Olson AH, Randall NR. Canagliflozin lowers blood sugar, but does it also lower cardiovascular risk? Maybe not. Ann Transl Med 2017. doi: 10.21037/atm.2017.09.28 

本文作者信息

Thomas F. Heston. Department of Medical Education and Clinical Sciences, Elson S. Floyd College of Medicine, Washington State University, PO Box 1495, Spokane, WA 99210-1495, USA. Email: tom.heston@wsu.edu. 

医学评论源起

本评述由Annals of Translational Medicine杂志专栏编辑(Section Editor)、AME出版社张开平博士邀请Thomas F. Heston等对发表在The New England Journal of Medicine 上的Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes 一文进行点评。

被点评的论文详细信息

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-57. 

糖尿病增加两倍或更多临床动脉粥样硬化疾病风险

高血糖被认为是主要心血管危险因素


在过去25年里,学界广泛认为糖尿病会增加两倍或者更多的临床动脉粥样硬化疾病的风险。HbA1C监测所反映的长期持续的高血糖,被证明是独立于包括年龄,体重指数,收缩压,血清胆固醇,吸烟或有心血管疾病既往史在内的主要心血管危险因素。

了解坎格列净降糖机制、疗效与副作用

坎格列净(Canagliflozin)是一种SGLT2抑制剂,已获批准用于治疗2型糖尿病,其主要通过降低葡萄糖在肾近曲小管S1段的重吸收,导致葡萄糖排泄增多来降低血糖。SGLT2抑制剂抵消了在糖尿病患者中肾脏重吸收葡萄糖增加的矛盾。

坎格列净通常耐受良好,与二甲双胍降低HbA1C的效果相当。一些早期的证据证明坎格列净协同二甲双胍和二甲双胍/坎格列净联合治疗对新诊断的2型糖尿病患者可能是一个合理的起始治疗方案。此外,坎格列净在使用磺脲类药物的患者中也似乎能够很好的耐受。

坎格列净最常见的副作用通常较轻微,副作用和其降糖机制相一致:如女性生殖器霉菌感染、尿路感染,尿频,多尿,体液消耗以及肾功能受损。极少数糖尿病患者可能因为SGLT2抑制剂引起糖尿病酮症酸中毒,因为没有明显的高血糖,严重代谢异常的识别危险可能被延迟。

CANVAS研究结果有哪些?

坎格列净心血管评估研究(CANVAS)结合了两个试验的数据,这两项试验分析了坎格列净在有高心血管危险的2型糖尿病患者中的使用情况,分标准糖尿病治疗,坎格列净治疗及安慰剂治疗3组。作者得出结论,与对照组相比,患有心血管疾病的2型糖尿病患者或者有心血管疾病高危因素的2型糖尿病患者接受坎格列净能够显著减少心血管疾病的风险。

CANVAS最近的数据分析发现,与对照组相比,坎格列净治疗组能进一步降低HbA1C,心血管因素死亡率更低,降低致死性心肌梗死以及非致命性的卒中。

对CANVAS研究,这些问题需要注意

CANVAS研究有几项伦理警告值得特别注意。

首先,该研究由生产坎格列净的Janssen研究制药公司赞助。而该制药公司资助的作者是来自一个市场公司,主要负责“医学写作支持”,该市场公司在官网上宣称他们可以帮助“优化你的产品或者每一步的品牌影响”。有有力证据可以表明这样是存在问题的:制药公司赞助的试验会明显偏向于赞助商。一项分析发现,与其他赞助商赞助的研究相比,制药商赞助的研究结果超过4倍会倾向于该赞助商。此外,此作者几乎没有很明确地阐述这些严重的利益冲突,没有采取足够透明的方法,这可能会导致读者对此并不知情。

其次,该研究缺乏与心血管疾病有关的统计矫正因素。尚不清楚该研究减少心血管疾病的病因因素是因为坎格列净本身还是其通过降糖效果来产生的。作者本可以通过进行HbA1C水平的统计矫正来轻易阐明该问题,但是这一纠正却被忽略了。近50年,众所周知,糖尿病、胰岛素水平与缺血性心脏病之间有强烈的相关性。最近的研究发现HbA1C水平与心血管疾病和死亡增加的关系密切相关。应该把坎格列净作为一种自变量,临床结果作为一种因变量,并矫正HbA1C水平来分析这些数据。这些分析可能已经做了,但是因为对研究的赞助商不利,所以没有被发表?这些我们就不清楚了。

另外,该研究的作者只是用了标准误来描述他们的结果,而没有提供标准差。虽然这在统计上是有效的,但并不完整。在大型的研究中,减少群体同一性的人数是有效的,并揭示了在大多数人群中存在重要的重叠效应。在大型研究中,平均标准误差太窄了,它有效地将患者分为两组。因此,很难辨别个体患者是否有益或者有害的可能性。人口研究应用于个体研究,必须提供标准差。因此,作者不仅应给出演绎后的统计学描述,如标准误,也应给出反映样本变异的描述性统计,如标准差。

我们可以自信地得出结论,即坎格列净与对照组相比,当加入标准治疗2型糖尿病后,有相当大的可能性降低2型糖尿病患者的平均血糖。这是一个重要的发现,因为许多患者更喜欢口服降糖药物,即使这意味着他们的血糖控制欠佳。而坎格列净可以改善HbA1C水平而不需要注射药物。

这一研究也加强了我们对于糖尿病的认知——它是心脏和肾脏不良事件的危险因素,尤其在患有心血管疾病或者有这些高危因素的患者中。有研究表明坎格列净增加了截肢的风险,但坎格列净和截肢的关系还不是特别清楚,可能是一个不具有相关性的结果。尚未作答的是坎格列净在心血管或者肾脏疾病中是否有任何其他非依赖降糖水平的独立影响因素。

致谢

利益冲突

作者无利益冲突声明

译者信息

  冷蔚玲

第三军医大学西南医院内分泌科医生

科研成果:

1.  Leng W, Lei X, Meng H, Ouyang X, Liang Z. EOLA1 Inhibits Lipopolysaccharide-Induced Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Expression by Association with MT2A in ECV304 Cells.Int J Inflam. 2015;2015:301562.(第一作者)

2.  Weiling Leng, Xiaotian Lei, Mingxia Wu, et.al.The SGLT-2 inhibitor dapagliflozin has a therapeutic effect on atherosclerosis in diabetic ApoE-/- mice. Mediators of inflammation, 2016;2016:6305735.(第一作者,IF=3.418)

3.  Chen L, Chen B, Leng W, Lui X, Wu Q, Ouyang X, Liang Z.Identification of a novel de novo GATA3 mutation in a patient with HDR syndrome.J Int Med Res. 2015 Oct;43(5):718-24.

4. 冷蔚玲,梁自文.《达格列净对糖尿病血管并发症的影响研究进展》(医学综述 2016年22卷18期 3628-3632页)

审校者信息

吴绮楠

医学博士,现为第三军医大学附属西南医院内分泌科副主任医师,副教授,第三军医大学优秀博士生,青年人才津贴获得者,从事内分泌专业临床和基础研究多年,治学严谨,临床经验丰富,主要研究方向是糖尿病及其并发症的发病机理及防治。兼任重庆市医学会骨质疏松与骨矿盐疾病专委会委员,重庆市医学会糖尿病专委会糖尿病足学组委员,重庆市医学会糖尿病专委会青年委员会委员兼秘书长,脂肪肝联盟重庆市专家委员会委员,Journal of Peer Scientist编委,Annals of Translational Medicine部门编辑,重庆医科大学学报 客座编辑兼审稿人,临床与病理 中青年编委兼审稿人,中华临床医师杂志(电子版)  特约编辑,Expert Opinion On Therapeutic TargetsDiabetes Research and Clinical Practice,Life Science,Journal of DiabetesJournal of Thoracic Disease,中华高血压杂志,中南大学学报(医学版)审稿人,主持重庆市研究生科研创新项目1项,中华医学会临床医学科研专项基金2项和第三军医大学青年人才基金1项,中华国际医学交流基金会糖尿病青年医生研究项目1项,西南医院临床新技术计划1项,西南医院军事医学科技创新计划1项,以第一(共同第一)作者在国外SCI期刊发表论文8篇,单篇最高影响因子:5.14,在国内核心期刊上发表论文20余篇,获得国家发明专利一项,获得军队医疗成果二等奖一项。获第三军医大学先进文职人员一次,西南医院优秀文职人员一次,西南医院嘉奖多次。

下期预告

  • 第三则:索马鲁肽:GLP-1受体激动剂领域的“新人”?

  • 第四则:糖尿病患者心血管获益:SGLT-2抑制剂个别药物?SGLT-2抑制剂一大类药物?

随后附上《心血管热点问题与专家解析》系列的是,分别来自意大利、荷兰、澳大利亚三地的心血管专家团队针对Stone GW等作者在杂志Lancet上发表的meta分析:1-year outcomes withthe Absorb bioresorbable scaffold in patients with coronary artery disease: apatient-level, pooled meta-analysis一文的医学评论三连弹,敬请期待各地英雄所见的略同与略不同!

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排版编辑:江苇妍,AME Publishing Company

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