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刘小海:重视临床与研究——两条腿一起走路,才能更深远

Published at: 2015年第1卷第S1期

钟珊珊
关键词:

北京协和医院垂体疾病MDT团队访谈

享有“中国外科之父”之誉的著名医学家裘法祖院士曾说, “如果一个外科医生只会开刀,他只能成为开刀匠,只有会开刀又会研究才能成外科学家;如果大家都不写SCI论文,没有与国际学术界的交流,我们的医学成就怎能让世界知道,我们又如何吸取国外先进技术?”。 这个观点值得商榷:临床医生兼顾科研的必要性和可行性,一直是热议的焦点,医疗界同行也各持一见。但是,在科研水平和成果越来越能体现医院实力的形势下,临床科研工作被赋予了极其重要的地位。我们在与刘小海大夫的访谈中,也交流了这点。 刘大夫从科室和个人经历的角度,分享了自己的见解。

“我们科室对于临床科研非常重视。我的博士课题, 是王任直主任安排到北大医学部干细胞中心完成的,主要方向为人垂体腺瘤细胞系、动物模型构建和靶向治疗。其中约有一年时间接受了北大干细胞中心系统的培训。留院工作一年后,王主任又把我就派到美国Cedars-Sinai Medical Center垂体中心做博士后研究,所以我个人做研究的时间比较长,对转化研究也是很看重的。”长期的垂体转化研究学习经历,让刘大夫深深明白临床研究的价值和重要性。

“临床医生首先应该把临床疾病的诊疗工作做好,外科大夫尤其要把手术做好。但是,部分医生拥有丰富的临床资料,尤其协和医院作为卫生部指定的全国疑难重症诊治指导中心之一,拥有丰富且珍贵的患者资源,如果能在做好临床诊疗工作的同时,针对感兴趣的临床问题做一些研究工作,回答一些患者和医生都关心但却尚未有答案的问题,将对临床工作大有卑益。作为年轻大夫,我的导师王任直教授要求我们:选择了垂体方向,就要在临床实践的同时,也主动地、尽可能地加强研究工作——临床和研究两条腿同时走路,才能更深远。” 这是他对学生的要求。 

既然临床研究的重要性明显,那么临床医生做研究痛点在哪?

“科研时间严重不足,缺乏科研动力,这是国内临床医生做科研的普遍现状和痛点”,谈及此,刘大夫举了知乎上一位医生用户对个人工作生活状态的描述(图1),言语间不失幽默,也在一定程度上反映出了许多医生忙碌的工作状态。

图1. 一位知乎上的医生用户对个人工作生活的描述

以刘大夫所在的科室为例, 协和神经外科垂体专业共有8个临床大夫,每天临床工作占80%的时间,剩下20%时间可能还要承担教学等相关工作,加上很多大夫还没带硕士研究生,自己很难抽出时间做研究工作。从根本上看,这种情况还需要国家和医院从政策上给予支持,比如多聘用一些科研专职和辅助人员。国外普遍的模式是,科室的医疗团队里,会有一部分专职做科研的成员,而且其人数可能要多于医生,他们的工作范围包括了:术后病人随访、资料收集和录入、医学统计、转化研究等等。

在临床工作上, 刘大夫的兴趣点在于难治性垂体腺瘤。目前,难治性垂体腺瘤的定义和诊治还没有一个明确的规范,而在协和神外每年约800垂体腺瘤病人中,会有很大一部分临床难以控制的垂体腺瘤病人,在过去多年的诊治经验中,王任直教授团队在该疾病的定义、诊治和转化研究规等方面做了很多努力,走在国际前沿。

“临床上大部分垂体腺瘤表现出良性肿瘤的增殖习性,通过手术、药物或放疗能获得良好的控制甚至治愈。但是,部分垂体腺瘤,经过多次放疗、化疗、手术等多技术联合仍无法控制,诊断时又未没发现蛛网膜下腔播散或者其他系统转移灶,达不到垂体腺癌诊断标准,其性质介于普通垂体腺瘤和垂体腺癌之间,我们将之定义为难治性垂体腺瘤。”

“作为全国最早的垂体腺瘤诊治中心和全国垂体腺瘤协作组组长单位,协和神外经常能遇到这类棘手的临床病例,当临床大夫看到一种良性肿瘤将患者慢慢折磨,严重影响他们生活质量甚至生命的时候,他们是非常希望多做些探索和研究工作的。所以,我们希望总结分析这些珍贵的临床病例和标本,对这类肿瘤进行科学的定义,做到早期诊断,并探索更好的治疗手段,这是我们定义难治性垂体腺瘤治疗的初衷。” 

所以本次访谈中,我们也请刘大夫重点分享了协和医院在难治性垂体腺瘤上的努力和进展。  

以下为刘大夫的自述。

难治性垂体腺瘤——初衷

北京协和医院神经外科是最早在国内进行开颅手术和经蝶窦手术的单位。垂体腺瘤诊治是我科强项之一。在门诊病房常常会见到很多从其他医院辗转求治的垂体腺瘤的棘手病例。印象中,为了得到最大限度的肿瘤切除,缓解病情,我们选择扩大经蝶的术式,切除包绕颈内动脉的肿瘤。从2009年至今的十年间,一共发生了9例经蝶窦垂体腺瘤手术致颈内动脉破裂的病例,除了一例病人通过紧急的介入支架治疗之后获得了良好的预后,其他非死即残。因此,这些病人带给我们很多思考:垂体腺瘤尸检率高达17-23%,为什么某些肿瘤发生后体内静止患者终身带瘤生存,而有些肿瘤生长迅速发生侵袭?哪些肿瘤易出现侵袭性生长?这些肿瘤发生侵袭性生长的生物学机制是什么?如何对这种难治性垂体腺瘤进行早期诊断并早期干预?等等。

基于这种观点,我们总结既往病例,发现一组具备共性的垂体腺瘤病人:经过多次手术,并联合放疗化疗,肿瘤的控制仍然不理想。并且,部分肿瘤在术后或者放疗之后,反而会加速增殖生长,表现出恶性肿瘤的生长状态。我们认为,虽然垂体腺瘤大部分都是良性的,但从生物学行为角度看来,难治性垂体腺瘤和普通垂体腺瘤是有本质区别的,所以我们就想把它们单列出来作一个详细的分析,找出此类肿瘤在发生学上与普通垂体腺瘤的区别,做到早起诊断的同时,发掘有效的治疗方法。最早在2010年,我们的第一篇文献报道的难治性垂体腺瘤病人,一位中年女性,因无功能垂体腺瘤,在外院行三次经蝶手术,术中判断肿瘤全切,但是每次均是术后半年内肿瘤复发。后来到我们医院做了一次开颅,做了一次经蝶,术中发现肿瘤质地较韧,肿瘤包绕颈内动脉,难以做到全切。术后病理提示肿瘤Ki-67期从最早的3%到5%到10%,最后一次达到50%,类似恶性肿瘤,但患者尚未出现蛛网膜下腔播散或者其他系统转移灶。

难治性垂体腺瘤——定义

针对那些放疗、化疗、手术等多技术联合都无法控制的,但是仍未出现转移的垂体腺瘤,我们将其定义为难治性垂体腺瘤。临床常用的一个定义标准是侵袭性垂体腺瘤,但侵袭性的定义依据来自术前影像学、术中观察或术后病理学检查示发现肿瘤侵犯硬脑膜等结构,其对病人的预后没有判断,而我们提出的难治性的垂体腺瘤不仅能对肿瘤本身的特点,还对病人预后进行判断。一旦定义为难治性垂体腺瘤,病人预后其实是很差的,需要我们加强随访,进行个体化治疗。难治性垂体腺瘤的定义出发点不仅仅局限于肿瘤本身性质,更希望能从判断肿瘤进展和病人预后的角度,进行明确细化。进一步希望找到特异性的生物标志物,做到早期诊断,早期发现,早期治疗,最终改善患者的预后。

我们提出的难治性垂体腺瘤有如下四个特点: 

第一,影像学表现为侵袭性特点,且肿瘤生长速度较快,Ki-67指数>=3%。需要强调的是,最新流调发现,在常规尸检和正常人群影像学检查,垂体腺瘤发现率高达16%到22.5%。因此,普通人群中很大一部分人会有垂体占位,但是这种微小的肿瘤占位大多数没有任何激素分泌功能,占位较小又不会产生头痛、视力下降等症状,作为良性肿瘤,这种占位生长速率极慢,甚至一辈子没有变化。因此,占位发现率非常非常低。同理,临床我们遇到的“偶发瘤”(incidentoma),如果肿瘤小又没有临床症状,我们会建议患者首选随访观察,而且大部分偶发瘤经过多年观察随访发现,肿瘤大小是稳定的,无需手术干预。

第二,即使手术全切,肿瘤短期(半年内)复发。

第三,手术、药物治疗和放疗均不能控制肿瘤生长,患者预后较差。

第四,全身检查未见蛛网膜下腔或其他系统的转移。一旦出现转移,就不叫做难治性垂体腺瘤,而该归为垂体腺癌了。难治垂体腺瘤是介于良性的垂体腺瘤和垂体腺癌之间。

难治性垂体腺瘤——治疗策略

诊断为难治性垂体腺瘤后,我们会相应调整治疗策略:一种是从理念上的改变,一种是从方法的改变,方法是基于理念的。以往我们对于这种肿瘤的处理方法和普通肿瘤一样,包括手术方案、术后随访、术后治疗方法都大同小异,但现在一旦怀疑患者是难治性垂体腺瘤就会提高警惕。首先在术前会跟和患者充分交流,提高患者对疾病和预后的认识。其次,这类病人一定会提交MDT进行讨论,经过讨论后会提供最优的治疗方案和详细的随访时间表以加强随访。第三,对于部分明确的难治性垂体腺瘤病人,可能会尽快开始替莫唑胺治疗或者替莫唑胺联合放疗。所有工作的目的是尽力控制肿瘤增殖生长,降低高分泌激素水平,提高患者生活质量。这便是我们理念和治疗策略上的改变。

同时,理念的进步也体现在手术中。近几十年,微创手术特别是内镜技术的进步,可以让术者进行扩大经蝶窦手术,术中切开海绵窦等重要结构争取做到肿瘤的最大限度切除。但是颈内动脉破裂、海绵窦内神经损伤等并发症的发生率也随之上升。对于这种难治性垂体腺瘤病人,术中我们利用多技术辅助的方法争取做到最大限度切除,术后进行强化的早期治疗。

主要难点

目前难治性垂体腺瘤最大的难点在于:缺乏敏感的诊断生物学标志物,缺乏良好的靶向治疗药物。目前我们用得最多的可能是Ki-67,它是一个增殖指数,根据2004年WTO的定义,大于等于3%可以定为一个叫非典型腺瘤,但是很多学者指出,Ki-67并不能提示肿瘤的生长特性和患者的预后。我们回顾性分析自己的病理发现:一组病人Ki-67是1%到3%,另一组是大于3%的,平均随访观察3年,两组病人的预后并没有统计学差异。同时,在最新发布的2017年WHO垂体肿瘤分型中,非典型垂体腺瘤的术语不再被推荐使用,但是,与肿瘤的增殖潜能相关核分裂计数和Ki-67指数,以及其他临床参数如MRI所示肿瘤侵袭性,被强烈推荐用于对难治性垂体腺瘤的早期诊断。再次说明,将难治性垂体腺瘤研究深入具有重要意义。

推广与普及

王任直主任作为中国垂体腺瘤协作组的组长,每年会通过会议和巡讲, 在全国介绍难治性垂体腺瘤的理念。自2013年提出后,经过4年余的普及推广,国内鞍区肿瘤方向的神经外科大夫对此理念都有一定的了解。举个最简单的例子,大概一年半前,我们门诊遇到一位难治性垂体ACTH腺瘤病人,在湖南襄阳的一家市级医院多次手术加一次放疗,均不能控制肿瘤生长和高皮质醇水平,当地大夫根据我们的定义和治疗方法,用替莫唑胺给病人治疗了三个疗程之后,病人来协和进行疗效评估。后来得知,病人的主治大夫是在某个会上听过王主任的宣讲,在再无手术和放疗机会的情况,尝试替莫唑胺治疗,两个疗程后发现血F有显著下降,故进一步转诊到协和,希望我们进行后期的评估和治疗。所以,我觉得王主任通过垂体腺瘤协作组和全国各个神经外科会议等平台,对难治性垂体腺瘤定义进行了很好的推广和普及,更好地帮助了患者。

在难治性垂体腺瘤治疗探索方面,协和神外目前有三个临床药物试验性研究,包括替莫唑胺治疗难治性垂体腺瘤、溴隐亭联合二甲双胍治疗难治性垂体泌乳素腺瘤,EGFR/HER2靶向抑制剂Lapatinib治疗难治性库欣病研究,争取为难治性垂体腺瘤提供最优的个体化治疗选择。

王任直主任努力为垂体专科大夫搭建各种平台进行学习和交流,比如,每年会派一些比较年轻的大夫到国外的垂体中心进行访问、访学。例如,冯铭大夫利用一年时间先后在麻省总医院、霍普金斯医院、西达-赛奈医学中心。2014年,王任直教授推荐我到西达-赛奈进行过一年余的博士后学习工作。美国合作导师Shlomo Melemd教授,是世界垂体研究联合会的创始人和现任主席,他的垂体工作是世界公认做的比较深入的,在他的帮助和指导下,我对垂体腺瘤的临床和转化研究进行深度学习。经过多年合作,双方建立了很好的合作关系,刚刚获得了科技部重大研究专项——2018年中美联合项目资助,双方一起合作发表了7篇包括JCI等杂志在内SCI文章。我们派出大夫赴美交流的同时,美方也会派一些专家教授,比如周翠琦,刘宁蔼,于润等教授都来我们科室进行专题汇报、交流、指导临床和基础研究等,起到了很好的沟通作用。(图2、图3)

图2. 王任直教授、刘小海大夫与Shlomo Melmed教授合影

图3. 协和垂体MDT小组与Cedars-Sinai垂体中心进行交流

所以说,王主任对垂体研究的重视,不仅体现在研究中心的转移上,他在人才培养上也是做了很多布置和安排的。

MDT模式治疗垂体腺瘤的优势

一个主要的优势是:各科大夫通过充分的交流沟通探讨,能为患者选取一个最佳治疗的方式,即个体化治疗。以垂体MDT为例,传统诊疗模式中,患者从诊断到治疗可能经历内分泌科、妇科内分泌、神经外科等多个科室,每到一个科室又要重新制订适合本科室的治疗方案。比如患者确诊肿瘤并在外科完成手术后,下一步才会考虑化疗还是放疗,而后转到相应科室重新制订治疗方案,无形中增加了时间成本和人力成本。而在MDT模式中,患者会在治疗前得到外科、内科、放疗科、病理科、影像科的医生做出的综合评估,并且制定出放化疗具体方案,最终患者得到的是连续的治疗,减少了等待时间。

再者,我们可以及时把符合病征的病人入组到各自的临床研究中,一来使患者受益,获得最佳最新的治疗;二来,降低病人的流失率,让临床研究不丢失这种珍贵的病例,有助于临床研究的开展和实施。所以我觉得,MDT模式对于患者和医生而言,都是双赢的。

MDT协作的原则

最重要的是, 以病人为中心,切合病人的诉求。病人都是独立的个体,有些病人认为安全第一,惧怕手术,选择牺牲生活质量而优先保证生命安全;有些人则宁愿冒着生命危险尽可能最大限度切除肿瘤,选择追求更好的预后和生活质量的,还有部分女性病人会提出来以后想做母亲,要保全垂体功能,等等。所以,医学其实很多时候是需要考虑人文因素,MDT协作的第一原则就是以病人为中心。

再者,摒弃各专业之间的偏见和局限,让其他专业的大夫充分的发声,各方之充分交流,为病人打造一个综合治疗、个体化治疗。 

年轻大夫如何更好提升与传承

首先是知识的更新。年轻大夫最大优势可能是外语水平相对好一点,可以通过文献阅读、与国外同行交流等途径更新知识。

第二点,临床治疗思路的提升。年轻大夫应该争取在MDT当中快速提升临床诊断思路,因为每一个MDT的病人都是一个特别好的教学病例,很多时候你在临床上面治疗一个MDT的病例,可能比你管理10个、20个,甚至30个普通病人要学得更深入,印象更深刻。所以我觉得积极参与MDT的学术活动是非常有必要的。

第三点,手术技术的提高。我是神经外科大夫,当然考虑手术技能这一块。协和的“传帮带”传统非常好,从王主任到下面的教授、副教授,到主治大夫,这种传帮带式的传承,给了我们年轻大夫很多的手术机会。(图4) 当然,除了带教老师的教育,我们还需要进行比较学习,比如国内还有很多很杰出的神经外科中心,如天坛、华山、说瑞金等,参考他们的经验、看看经典手术是否有更好的窍门,是否有更新的原则或新颖的东西。现在网络特别的发达,很多网站都有非常丰富优秀的手术视频、直播、讲课等。通过这种“知己知彼”的对比学习,才能更好的知道自己的长短,针对性提升。

图4. 刘大夫为病人实施手术

另外,我觉得年轻大夫还要考虑的一点是个人的职业规划。我在美国读博士后时,我的美国导师问我,你为什么选择做垂体神经外科大夫?我说,其实没有认真考虑过这个问题,不过我的硕士博士课题,包括临床工作的方向,一直都是围绕垂体,自然而然就觉得自己应该做这个。然后导师告诉我,“你还很年轻, 不该这么早地局限于一个这么窄领域。因为神经外科领域很广, 有很多外伤的、血管病、胶质瘤等不同功能的病人,而垂体在神经外科里还是比较罕见的病种。如果这么年轻就局限在这个小领域,你的其他领域就会很弱。”

一开始我没有很好地体会到这句话,回来之后当我单独去值急诊时,会遇到很多外伤的病人、血管病人,处理起来是很吃力的。根据导师建议,先后轮转了科里多个专业组,包括胶质瘤组、集中轮组、脊椎脊柱组等,轮转后发现,其他专业组的轮转,会促进年轻大夫对神外常见疾病的理解和掌握,有助于对鞍区肿瘤临床和研究工作的进一步深入。所以我个人觉得,一个年轻大夫不能太早地局限于某一个方向,需要先把整个神经外科的基本功打牢之后,再深入、细化。

最后再补充一点是,重视临床研究。王主任形容得比较有意思:临床研究价值高的病例,我们如果不进行临床或基础研究,可以说是暴殄天物,浪费宝贵的资源。一个优秀的大夫除了要做好临床工作以外,尽可能地利用好宝贵的临床资料,主动做一点临床研究,哪怕只是回答一两个临床问题,也会对医学的进步作出贡献。也正因如此,年轻大夫用临床和科研两条腿走路,可能比一条腿要走得深远。

专家简介

刘小海,男,1983年10月生,江苏泰州人,医学博士,主治医师,助理研究员。2009年毕业于大连医科大学七年制临床医学专业,2009-2012年于中国医学科学院北京协和医学院神经外科攻读博士学位,2012年工作,历任住院医师、总住院医师、主治医师,对神经外科的基础理论、专业知识掌握全面。2013年-2014年赴Cedars-Sinai医院访问学习,师从于著名垂体疾病诊疗专家Shlomo Melmed教授,对垂体疾病的诊治进行了系统的学习。

作为课题负责人主持协和创新专项分课题一项,国家自然科学基金一项,北京协和医院青年科学基金两项。做为主要人员参于国家十三五重大专项课题、北京自然基金、首都卫生发展重点专项课题各1项。部分研究结果在第13,14届世界垂体大会上交流,第一作者在《Neurosurgery》《Endocrinology》《World Neurosurgery》《Journal of Endocrine Society》《中华神经外科杂志》、《中华医学杂志》等杂志发表论文10余篇。

擅长:垂体腺瘤、颅咽管瘤等肿瘤的手术及个体化治疗

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采写编辑:钟珊珊 AME Publishing Company

排版编辑:陈媛玲 AME Publishing Company

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