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复旦大学附属中山医院胸外科团队参与的ADJUVANT研究发表于《柳叶刀·肿瘤》,开创肺癌靶向治疗新高度

Published at: 2015年第1卷第S1期

中山医院胸外科
关键词:

【百字文摘】

ADJUVANT研究(CTONG1104)是由中国肺癌界领军人物吴一龙教授牵头、联合全国27家中心共同参加、历时8年完成的大型Ⅲ期随机对照临床研究。复旦大学附属中山医院胸外科团队由王群主任、徐松涛副教授领衔,以严谨高质量的临床试验入组代表该院为该项里程碑式的研究做出了重大的贡献,成为仅次于主研究中心广东省人民医院的第二大参与单位,获得了吴一龙教授和同道的高度认可。                                

该研究开创了EGFR-TKI辅助治疗非小细胞肺癌的先河,首次证明完全切除的EGFR突变阳性II-IIIA期(伴淋巴结转移N1/N2)肺癌患者术后EGFR-TKI辅助治疗2年的无瘤生存期DFS显著获益。2017年11月21日,世界顶级肿瘤学杂志The LANCET Oncology已全文发表该研究,该杂志是目前医学界最权威的学术刊物之一,影响因子高达33.9!这一研究的在线发表标志着吉非替尼或将成为早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的一个重要选择。

背景

过去十几年,EGFR-TKIs在晚期NSCLC中取得了巨大成功。同期,在可手术切除的NSCLC中,研究者也在探索EGFR-TKIs辅助治疗的疗效、安全性和获益人群,但是鉴于历史条件,对疗效预测指标EGFR突变认识有限,研究设计(纳入Ⅰ期患者、未排除EGFR突变阴性的患者等)存在历史局限,多数研究得出阴性结果。

2013年公布的前瞻性随机Ⅲ期BR19研究,纳入全球503例ⅠB-ⅢA期NSCLC患者,接受吉非替尼2年或安慰剂辅助治疗,中位随访时间4.7年,两组间DFS和OS均无统计学差异。另一项随机Ⅲ期RADIANT研究,厄洛替尼辅助治疗2年也未能带来DFS获益,但在亚组分析中发现,厄洛替尼辅助治疗EGFR突变阳性的患者,其mDFS较安慰剂有获益趋势(46.4个月对比28.5个月),但差异没有统计学意义。上述两项Ⅲ期随机研究失败的原因主要是没有按照EGFR突变状态选择人群,另外纳入了约50%从辅助治疗获益有限的IB期患者。

ADJUVANT研究设计的初衷

自2004年,NSCLC术后的标准治疗是含铂双药化疗,但是辅助化疗获益有限。ASCO统计发现,45例ІB期肺癌患者接受辅助化疗仅有1例可真正获益,即使对于ⅢA期,15例患者接受辅助化疗也仅有1例可真正获益,而且还要面对化疗的毒副作用。因此,临床上亟需找到新的治疗策略。九项RCT研究证明针对EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者,EGFR-TKI治疗能带来显著生存获益。基于上述两个背景,研究者提出在EGFR突变阳性伴有淋巴结转移的早期NSCLC术后,使用EGFR-TKI辅助治疗来取代辅助化疗的可能性。

在病人选择方面,剔除辅助化疗获益不明确的IB期患者,仅纳入EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢA期(N1-N2)的患者。这是一项多中心的随机对照Ⅲ期临床研究,纳入R0完全切除的Ⅱ~ⅢA期(N1-N2)EGFR突变阳性的NSCLC患者,1:1随机分为两组,接受吉非替尼(250mg PO QD,持续24个月)或临床指南辅助治疗标准方案长春瑞滨(25 mg/m2 ,d1,d8)联合顺铂(75 mg/ m2 d1)治疗4个周期(Q3W)。预测分层为:病理淋巴结状态(pN1/N2)和EGFR突变状态。主要研究终点为DFS(无病生存期)。

研究结果

1. 自2011年9月19日至2014年4月24日,共筛选483例肺癌术后病人,中心随机222例患者,吉非替尼组和化疗组的女性患者比例均为58.6%,吸烟比例为73.9%和76.6%,分析显示吉非替尼组和化疗组两组基线特征均衡。到数据截止时,吉非替尼组中位治疗时间21.9个月,化疗组中位疗周期为4个周期。

2.中位随访36.5个月(0.1~62.8个月)。吉非替尼组与化疗组的mDFS分别为28.7个月对比18.0个月,差异有统计学意义,疾病复发和死亡风险降低40%(HR=0.60,P=0.005),吉非替尼可显著延长患者DFS达10.7个月。吉非替尼组3年DFS率显著优于化疗组(34.0% 对比 27.0%,P=0.013)。亚组分析显示,吉非替尼组淋巴结状态(pN1/N2期)与DFS有显著的相关性(P<0.05)。

3. 吉非替尼组的3级或以上不良事件发生率显著低于化疗组(12.3%对比48.3%,P<0.001)。吉非替尼组患者未发生间质性肺炎。吉非替尼组的生活质量也显著优于化疗组。研究过程中,使用吉非替尼的患者依从性良好,约70%的患者接受吉非替尼治疗超过1.5年。

ADJUVANT研究初步结果发布后引发了全球对该重要治疗理念的进一步思考、探索和争议,主要包含以下3个方面:

1. 主要研究终点应该设DFS还是OS?目前美国FDA研究发现,PFS是晚期肺癌OS的重要替代终点指标,同时2013年lancet oncology杂志发布肺癌术后辅助治疗的DFS也是OS的有效终点替代指标,但是这一结论来自辅助化疗数据,能否外推到靶向和免疫治疗目前仍缺乏重要证据。本研究OS为次要研究终点,OS受到后续治疗crossover的干扰,如果OS与辅助化疗相同,说明EGFR-TKI同样能够提高生存获益。较辅助化疗,EGFR-TKI优势有:第一可延长无复发时间10个月以上,第二安全系数好,第三点经济负担并不严重。

2. 用药时间为什么是2年?Ⅱ期~Ⅲ期NSCLC中位复发时间9到21个月,N1期21个月左右复发,N2期9~10个月复发。因此为减少复发,用药时间设计为超过中位DFS的2年。用药到2年要主动停止,如果疾病复发,前期MSKCC的探索性研究发现,经过TKI holiday后,再次服药可获得一线用药相近的ORR和PFS。

3. 3年DFS优势差异缩窄?从生存曲线来看,2年后吉非替尼组仍然是优于化疗组的,吉非替尼组生存曲线下降平缓。化疗组在18个月后,有一个小的平台期,这个时候多数患者接受吉非替尼或其他的TKI,但之后曲线还是会继续下降。整个疾病过程中,吉非替尼组的生存曲线一直在化疗组之上。同样的现象存在于结肠癌辅助治疗领域。

结论

ADJUVANT 达到主要研究终点,吉非替尼辅助治疗疗效显著优于辅助化疗,中位DFS分别为28.7个月对比18.0个月(HR 0.60, P=0.005),差异有统计学意义。吉非替尼组不良事件发生率与既往报道一致,未出现间质性肺病(ILD)。吉非替尼2年的辅助治疗时间是合理安全的。吉非替尼辅助治疗将成为可切除Ⅱ-ⅢA期(N1/N2) EGFR突变阳性NSCLC患者的重要可选方案。

来自患者的声音——对TKI辅助治疗的渴望和未被满足临床需求

ADJUVANT研究的终点指标获得阳性,为早期肺癌术后辅助治疗带来了新的希望,一项自2017年9月开始,为期2周,在与癌共舞、癌度、Haalthy和觅健4个患者社区发放的调研(回收有效问卷719份)结果显示,42.72%的患者在回答“基于您现在对自己疾病和现有治疗方案的了解,在手术后,您会怎么选择辅助治疗方案?”这道问题时选择了靶向治疗药物。原因有以下几点:17.05%的患者选择“ 最新研究显示,延缓复发28.7个月,相比化疗多出10.7个月” ;  31.82%的患者选择“副作用更少” ; 39.77%的患者选择“以上2种原因都有” ;另外还有11.36%“不愿意化疗”。数据显示出患者对TKI辅助治疗的强烈渴望和未被满足的临床需求。

1. 基于您现在对自己疾病和现有治疗方案的了解,在手术后,您会怎么选择辅助治疗方案?

 (辅助治疗:指针对原发性肿瘤的首治方案 (如手术、放疗等)后的任意次要治疗方案)   [单选题]

1A. 您愿意选择靶向药物作为术后辅助治疗的原因是?   [单选题]

我们期望随着系列相关研究的陆续深入,相关的适应症可以获批,从而给或者提供更多的合理选择,使患者获益。

参考文献

1. Goss GD, et al. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3320-3326. 

2. Kelly K. J Clin Oncol. 2015.Dec 1;33(34):4007-4014

3. Huang Q, et al. Chest 2016, Doi: 10.1016/J.chest.2015.12.017  

4. J Clin Oncol.2017 Sep 1;35(25):2960-2974

5. Johnson JR, Ning YM, Farrell A, Justice R, Keegan P, Pazdur R. Accelerated approval of oncology products: the food and drug administration experience. J Natl Cancer Inst. 2011;103:636–644.

6. Mauguen A et al;Surrogate endpoints for overall survival in chemotherapy and radiotherapy trials in operable and locally advanced lung cancer: a re-analysis of meta-analyses of individual patients' data.Lancet Oncol. 2013 Jun;14(7):619-26. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70158-X. Epub 2013 May 14.

7. http://www.thelancet.com/journals/lanonc/onlineFirst

ADJUVANT研究各个研究中心

  • 广东省人民医院 吴一龙/钟文昭/杨学宁/严红虹(统计师)

  • 复旦大学附属中山医院 王群/徐松涛

  • 浙江省肿瘤医院 毛伟敏/曾剑

  • 湖南省肿瘤医院 邬麟/蒲兴祥/徐芳

  • 青岛大学医学院附属医院 沈毅/王滋宗

  • 辽宁省肿瘤医院 刘永煜/佟状/杨成良

  • 福建医科大学附属协和医院 陈椿/陈明端/吴维栋

  • 吉林省肿瘤医院 程颖/马丽霞

  • 江苏省肿瘤医院 许林/余勇

  • 北京大学人民医院 王俊/隋锡朝/杨帆

  • 上海肺科医院 费苛/任胜祥/高广辉

  • 唐都医院 李小飞/王英禹

  • 北京大学第一医院 李简/黄伟明

  • 福建省肿瘤医院 黄诚/张晶/吴标

  • 北京胸科医院 刘志东/苏崇玉

  • 中国医科大学附属第一医院 许顺/沈启明 

  • 北京肿瘤医院 陈克能/闫万璞/康晓征

  • 哈医大附属肿瘤医院 徐世东/朱开彬

  • 四川大学华西医院 刘伦旭/陈立燕/马林

  • 四川省肿瘤医院 余萍/李娟

  • 苏北人民医院 汪步海/喻杰

  • 苏州大学附属第一医院 马海涛/姚杰

  • 中山大学附属肿瘤医院 王思愚/吴慧琦

  • 河北医科大学第四医院 刘巍/王龙   

  • 吉林大学第一附属医院 李薇/陈晓

  • 山东省临沂肿瘤医院 石建华

  • 浙江大学医学院附属第一医院 胡坚/李洲斌

王群教授

医学博士,博士生导师,复旦大学附属中山医院胸外科主任医师

胸外科主任

中华医学会胸心血管外科学分会委员/胸腔镜学组副组长

中国医师协会胸外科分会常委

中国抗癌协会食管癌专业委员会常委/中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

英国皇家外科学院Fellow(FRCS,Fellow of Royal College of Surgeons)

徐松涛教授

医学博士,复旦大学附属中山医院胸外科副主任医师

复旦大学附属中山医院厦门医院胸外科执行副主任

海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专委会委员

上海市中西医结合学会胸外科专委会委员

国际肺癌研究协会(IASLC)会员

大中华胸腔镜外科学院、中山胸部微创论坛暨腔镜高级研讨班讲师

DysphagiaJournal of Thoracic Disease杂志审稿人

UpToDate临床顾问中文版翻译专家


稿件来源:中山医院胸外科

学术审核:徐松涛 复旦大学附属中山医院胸外科

责任编辑:陈媛玲 AME Publishing Company

 
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