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WCLC 2017|韩宝惠教授团队在世界肺癌大会上惊艳亮相

Published at: 2015年第1卷第S1期

上海胸科医院
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编者按:第18届世界肺癌大会于2017年10月14日-18日在日本横滨召开。此次学术盛会吸引着全世界众多从事肺癌研究、临床工作、预防和控制领域的专家、学者关注和参会。上海市胸科医院韩宝惠教授团队在WCLC 2017上与全球业界同道进行了交流,请看以下详细报道。

ALTER0303试验亚组研究-安罗替尼三线治疗在不同EGFR突变状态下的疗效分析

背景:盐酸安罗替尼是一种针对VEGFR,FGFR,PDGFR和c-Kit受体的新型靶向药物。ALTER0303试验(NCT02388919),这项III期临床试验显示在晚期非小细胞肺癌患者三线治疗中,安罗替尼能够显著延长OS和PFS。在此,我们展示了在ALTER0303试验中对于不同EGFR突变状态的疗效分析。

方法:符合筛选标准的接受过至少2线以上治疗的IIIB期或IV期非小细胞肺癌患者,以2:1的比例随机分为安罗替尼实验组及安慰剂对照组(剂量: 12 毫克/每天,用2周停1周),如有疾病进展则退出研究。患者如存在EGFR/ALK阳性必须接受过靶向治疗并再经过至少一次系统治疗后进展。主要研究终点为OS。

结果:在EGFR敏感突变的人群中,安慰剂组的PFS为0.83个月,而安罗替尼组为5.57个月 (p<0.0001, HR=0.15, 95%CI: 0.09-0.24)。相对的,安洛替尼组延长了4.43个月的OS (6.27 vs 10.70, p=0.0227, HR=0.59, 95%CI: 0.37-0.93) 。另一方面,在EGFR野生型的人群中,安罗替尼组的PFS和OS也有显著的延长。在PFS方面,安罗替尼组为5.37个月,对比对照组延长了3.80个月 (1.57 vs 5.37, p<0.0001, HR=0.29, 95%CI: 0.22-0.39) 。在OS方面,安洛替尼组延长了2.40个月 (6.47 vs 8.87, p=0.0282, HR=0.73, 95%CI: 0.55-0.97) 。安全性方面,接受安罗替尼治疗的患者中,与安慰剂组有显著差别的最常见的3级以上不良事件有:高血压(13.61%),皮肤毒性(3.74%)和高甘油三酯血症(3.06%) 。这些结果提示无论患者是否存在EGFR基因突变,都可从安罗替尼治疗中获益。

结论:在ALTER0303试验中,我们发现在不同基因突变状态下(EGFR敏感突变型和野生型),安罗替尼均能够显著提高OS和PFS。这项研究提示,不论EGFR基因是否存在突变,安罗替尼均可为晚期非小细胞肺癌患者带来OS和PFS的持续改善,有望成为难治型患者三线治疗的首选治疗。

国产朗开电磁导航支气管镜在肺部结节诊疗中的应用

背景:随着低剂量螺旋CT在高危人群筛查中的应用,越来越多的外周型肺结节被发现,而这些病灶往往需要进一步鉴别诊断和治疗。包括经胸壁针吸活检(TTNA)和经支气管肺活检(TBLB)在内的传统方法由于其较低的诊断率、较多的并发症及较高的辐射剂量目前已经不推荐常规应用。此外,这些技术缺乏实时导航系统,限制了气管镜抵达远端的病灶且操作过程高度依赖术者的经验。电磁导航支气管镜(ENB)是一种新型技术,包括电磁跟踪、虚拟气管镜导航及CT重建等技术。在美国,有2家商用ENB系统通过了FDA的审批。目前,美国和欧洲有超过1000家医疗机构已经装备了ENB系统。截止2016年6月,国内有10余家机构安装了进口ENB。

方法:本课题得到2017年科技部重大专项支持(2017YFC0112700)。该课题将利用国产ENB系统及其升级版本,完成5个创新子课题,并最终形成早期周围型肺癌(Stage IA)定位、诊断和治疗的集成解决方案。

结果:首先,本课题将会使用CFDA批准的朗开集团ENB系统在3家医疗机构开展一个大型、多中心、前瞻性、随机临床研究,计划入组1362例病人,以对现有的设备在周围型肺部病灶定位、诊断和治疗等方面进行评估;其次,朗开集团进一步对其产品和设备进行升级,研发出经胸壁电磁导航系统(TTEN)和电视辅助胸腔镜手术中的电磁导航系统(VATS-EN)。每一个子课题将会在3家医疗中心开展临床试验。

结论:朗开ENB系统包括传统ENB, TTEN和 VATS-EN,把电磁导航系统由单一的经支气管使用集成为经胸壁和经胸腔镜使用的多功能电磁导航系统,最终形成电磁导航系统在全肺的应用,实现对早期周围型肺癌的精准定位、精准诊断和精准治疗。

应用NGS检测接受安罗替尼治疗的晚期NSCLC患者的血样基线分子特征(ALTER0303试验)

背景:盐酸安罗替尼,一种主要作用于VEGFR, FGFR, PDGFR 和c-Kit等靶点的口服多靶点TKI,在ALTER0303临床试验中三线治疗晚期NSCLC取得了显著的效果。安罗替尼治疗组比安慰剂组显著改善患者的OS(9.63 VS 6.30 月,p=0.0018, HR=0.68)和PFS(5.37 VS 1.40 月, p<0.0001, HR=0.26)。这里,我们应用基于ctDNA的NGS技术探索基线分子特征和临床参数的关系。

方法:我们收集了ALTER0303试验中安罗替尼治疗组病人血液样品。共有92例样品运用包含168个NSCLC相关基因的关键外显子和内含子的panel进行靶向捕获的深度测序分析。

结果:基线上,85% (78/92)的样品接受ctDNA检测,58% (53/92)的样品可检测到驱动基因突变。POM121L12和CDKN2A突变表现出TP53共同发生的趋势,而KEAP1和TP53之间发现互斥。我们同时也研究了基线分子特征和通过PFS测定的治疗效果或最佳反应之间的关系。基线最大突变等位基因频率(MAF)与PFS呈负相关(P=0.006, HR=0.612, 95%CI: 0.402-0.932)。最佳疗效达到SD或PR的患者与PD患者相比具有显著较低的MAF(p = 0.018)。肿瘤突变负荷(TMB)与年龄(p = 0.016)和性别(p = 0.01)呈正相关。POM121L12,TP53和MYC状态与转移负荷相关。此外,在36名患者中发现了基线的EGFR突变或EGFR扩增。27例具有敏感性EGFR突变(L858R或19 del)的患者,其PFS与60例无此突变的人群无显著性差异(5.53 vs 5.53个月,p = 0.495,HR = 1.16,95%CI:0.73-1.85)。同样,在有(n=17)或无EGFR T790M突变的患者间,PFS无明显差异(5.53 vs 5.53 个月, p=0.253, HR=1.35, 95%CI: 0.75-2.41)。有趣的是,具有EGFR融合的患者(n=10)比具有正常EGFR拷贝数的患者有显著较短的PFS (2.12 vs 5.57 个月, p=0.002, HR=2.70, 95%CI: 0.99-7.36)。然而,在ALTER0303试验中,安罗替尼治疗EGFR扩增患者较安慰剂组可观察到PFS收益的趋势(1.40个月)。

结论:根据现有数据,在安罗替尼治疗组,没有发现PFS和EGFR敏感突变状态或T790M突变之间的联系。EGFR扩增和PFS之间的负相关仍然需要验证,以消除由样本的差异和限制引起的偏差。更大规模的分析正在进行。

基于低剂量螺旋CT筛查中国人群社区早期肺癌的随机对照试验

背景:本研究的目的是调查低剂量计算机断层扫描(LDCT)筛查是否能够提高中国早期肺癌的检出率,降低中国人群的肺癌死亡率,从而确定筛查适宜的间隔时间,探索中国人群肺癌的高危因素。

方法:这项随机肺癌筛查研究的入组标准为:45至70岁,至少有以下一项高危因素:1)吸烟史≥20包年; 既往吸烟者戒烟不超过15年; 2)直系亲属有癌症史; 3)个人癌症史; 4)职业致癌物质(石棉,灰尘或辐射)暴露史; 5)长期被动吸烟史; 或6)长期厨房油烟接触史。 参与者被随机分配到每两年进行一次LDCT筛查(R1,R2)的试验组和每两年接受一次问卷调查的对照组。

结果:共有6657名符合条件的参与者入组,3145名被分配到对照组,3512名被分配到第一轮的LDCT筛选组(R1)。 两年后,1516名参加者(43.2%)进行了第二轮LDCT筛查(R2)。在R1和R2轮中,发现19.6%和24.0%的参与者具有≥4mm的非钙化结节。其中,通过活检或细胞学分析, R1中44例(1.3%),R2中12例(0.8%),对照组10例(0.3%)诊断为肺癌。早期肺癌(0〜I期)的比例分别为R1, 77.7%; R2, 91.7%; 对照组, 20%。在R1筛查中,LDCT对肺癌的敏感性为97.7%,特异度为76.8%,阳性预测值为5.1%,阴性预测值为99.9%。在R2筛查中,灵敏度和阴性预测值都增加到100%。对照组中发生2例肺癌特异性死亡,而LDCT组无死亡病例。

结论:与自然发病相比,两轮LDCT筛查分别提高早期肺癌检出率77.7%和71.7%,共降低肺癌死亡率20%。 在检测率,灵敏度和NPV方面,隔年筛查或许与每年筛查的效能相似。 本研究提示了中国人群中或许存在某些肺癌非吸烟相关危险因素。

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