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周彩存教授团队国际上首次揭示cfDNA突变特征可准确预测晚期非小细胞肺癌患者接受一线化疗的疗效

Published at: 2015年第1卷第S1期

蒋涛
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肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。尽管近些年随着分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗的发展,晚期肺癌患者的生存和生活质量得到了显著改善,但是对于无驱动基因突变和PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者,一线治疗方案仍然是传统含铂双药的标准化疗方案。然而,对于化疗疗效标志物的探索一直以来没有任何突破性进展。随着液体活检和二代测序技术的快速发展,从患者体液(如血液,尿液,唾液等)中寻找疗效预测标志物受到人们越来越多的关注。一项来自英国的研究发现,外周血循环肿瘤细胞的基因突变特征与小细胞肺癌患者接受化疗的疗效显著相关,进一步提示我们液体活检在化疗疗效预测标记物的探索中起着越来越重要的作用。近日,同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科周彩存教授课题组在国际上首次揭示了外周血细胞游离DNA(circulating cell-free DNA,cfDNA)基因组突变特征可以准确预测晚期NSCLC患者接受标准一线化疗的疗效,文章主要数据刊登在国际知名学术期刊Theranostics(中科院JCR分区:医学1区,2016年影响因子8.712)。

本研究旨在探索外周血中cfDNA基因组突变特征能否准确预测晚期NSCLC患者接受标准一线化疗的疗效,并进一步探索其动态监测疗效的价值。研究纳入分析的患者均来自于一项注册的三期临床研究(NCT01560195)。在基线时,接受化疗的每个周期和疾病进展采集患者外周血10毫升,分别搜集生殖系DNA(血细胞中提取)和 cfDNA进行全外显子组测序。利用cfDNA基因组突变特征,我们定义一个新的概念“分子突变负荷(molecular mutational burden,MMB)”,并探索其与疗效的关系。

研究结果显示:共计52例患者符合入组条件,分析其血液样本中cfDNA基因图谱特征后发现:在基线时, 17个高频突变基因被证实。以这些基因为背景计算MMB,一线治疗疗效为部分缓解(partial response,PR)的患者具有更低的MMB,而一线治疗疗效为疾病稳定(stable disease,SD)或疾病进展(progression disease,PD)的患者具有更高的MMB(P = 0.0006;P = 0.0074)。

进一步分析发现,基线时具有较低MMB患者的无疾病进展时间(progression-free survival,PFS)显著长于高MMB患者,差异具有显著的统计学意义(7.0 vs 3.6月,P < 0.0001)。

对不同疗效患者的基因拷贝数的分析发现,PR患者的基因拷贝数模式与SD或PD患者存在显著差异,层次聚类分析进一步证实了该结果。

对于基线存在TP53突变的患者,其MMB的动态变化可以动态监测一线化疗疗效的变化,具体表现为PR患者的MMB在化疗的第2,3,4个周期存在显著下降趋势,而SD或PD患者的MMB在化疗的第2,3,4个周期存在上升或不变的趋势。

本研究首次证实cfDNA基因组突变特征(MMB,基因拷贝数改变模式)可以准确预测NSCLC患者接受标准一线化疗的疗效,TP53 MMB的动态变化可以动态监测一线化疗疗效的变化。这些结果提示我们,二代测序结合液态活检技术在晚期NSCLC一线化疗中具有重要的疗效监测价值。相关前瞻性研究正在进一步探索中。

同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授,任胜祥教授和美国爱荷华大学的章俊教授为该论文的共同通讯作者。同济大学附属上海市肺科医院蒋涛博士,李雪飞副研究员,北京臻和科技有限公司王建飞博士为该论文的第一作者。同济大学附属上海市肺科医院苏春霞,赵超,吴凤英,高广辉,李玮,陈晓霞,李嘉瑜,周斐,赵静,蔡微菁医生参与完成了文章的主要工作。北京臻和科技有限公司在本文中的二代测序和数据分析方面做出了重要贡献。该研究得到国家自然科学基金,上海市曙光计划,上海市市科委,上海市申康医院发展中心慢病项目等课题的支持。


作者:蒋涛 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科

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