中国实践荟萃

Ⅱ期高危结肠癌术后辅助化疗病例

Published at: 2014年第1卷第18期

刘静 1
1 辽宁省沈阳市和平区南京北街155号中国医科大学附属第一医院肿瘤内科,沈阳110001
关键词:

病例类型:高危Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗

 

病史部分

性别、年龄

王x,女,57岁,PS评分0。

既往史、家族史及特殊内科疾病史

既往健康,有肿瘤家族史:母亲79岁死于结肠癌;无特殊内科疾病史。

现病史、诊断重要的实验室检查(内窥镜、肿瘤标记物、异常血常规、肝肾功、心脏检查等)/基因检查

患者于2012年11月始无诱因出现间歇性右下腹痛,伴腹胀,便不成形及黑便,2013年4月行肠镜检查示:近回盲部不规则增生,表面溃疡,腔窄;近直乙交界见0.4 cm × 0.4 cm息肉。肠镜病理:升结肠(近回盲部)腺癌;直肠(近直乙交界)低级别绒毛状管状腺瘤。术前完善相关检查,腹部CT增强扫描提示:升结肠近回盲部管壁增厚,相应肠腔变窄,增强后见明显强化,周围见索条影及多发淋巴结影。肝脏多发囊肿。胸部CT扫描未见异常。血常规及肝肾功能正常,大便隐血(弱+),血CEA正常,心电图及心功能正常。于2013年4月28日行根治性右半结肠切除术,术中探查无腹膜及肝脏转移,见肿物位于升结肠中段,近全周,大小约7 cm × 4 cm × 1.5 cm,浸出浆膜,与周围结构无粘连。术后病理:进展期升结肠癌,浸润溃疡型,中分化管状腺癌及少量粘液腺癌,呈巢状生长,浸出浆膜,无淋巴管及血管癌栓,断端无癌,淋巴结未见转移癌(0/13)。术后分期:pT4aN0M0,ⅡB期。

MMR状态:免疫组化:MLH1(1+),MSH2(2+),MSH6(1+)。

高危因素:pT4。

治疗经过和预后

治疗前评估、治疗目标和治疗策略

患者术后一月余,恢复良好,术前不适症状消失,现PS为0分,完善相关检查无化疗禁忌,血CEA正常,胸腹部CT未见占位性病变。该病例为Ⅱ期高危结肠癌(pT4),MMR状态检测结果提示错配修复蛋白表达均阳性,无错配修复缺陷,为微卫星稳定(MSS)型。资料详见图1.患者的复发风险较高,治疗上以降低复发风险为主要目标,并尽可能保证生活质量。治疗策略为氟尿嘧啶类+奥沙利铂的联合化疗,总计6个月。

图1 患者的相关临床病理资料。

具体诊治经过和疗效评估:根据病人类型,突出该病例的特点和诊治策略

患者于2013年6月开始接受XELOX方案辅助化疗,具体为:奥沙利铂130 mg/m2 D1,卡培他滨2,000 mg/m2/d BID,D1-14,Q3W。现已化疗3周期,过程顺利。化疗后仅出现I度毒性(恶心、末梢神经炎、黏膜炎及便秘),无其它不良反应。

病人转归和预后

患者现仍于XELOX方案每3周一次辅助化疗中,对化疗的耐受性较好。监测血清肿瘤标志物无升高,目前无复发转移迹象。

特殊影像学检查(按治疗前后排列对比)(图1)

治疗流程图(图2)

图2 患者的治疗流程。

讨论

该病例的主要特点和治疗选择的依据

Ⅱ期结肠癌约占所有肠癌的1/4,是临床及生物学行为均存在异质性的一类疾病。Ⅱ期结肠癌的5年生存率总体大约在80%左右,但由于肿瘤的异质性,不同生物学行为的Ⅱ期结肠癌术后复发风险从不足10%到超过50%不等。虽然目前的临床试验结果已经证实(QUASAR研究),Ⅱ期结肠癌术后5-氟尿嘧啶辅助化疗可降低复发风险,但获益的绝对值较小,仅降低了3.6%(1)。也就是说,大多数Ⅱ期结肠癌患者不能从辅助化疗中获益。因此,如何能在众多的Ⅱ期患者中寻找出能够从辅助化疗中获益的人群成为目前研究的热点。通过对辅助化疗临床研究进行亚组分析或荟萃分析发现,一些具有高危因素的Ⅱ期结肠癌患者复发风险高,因而更可能从辅助化疗中获益。目前被广泛接受的Ⅱ期结肠癌的高危因素包括:淋巴结送检<12枚,肿瘤低分化,脉管或神经浸润,pT4,肠梗阻或穿孔(2,3)。然而需要注意的是,这些因素中除pT4外,其它结果仅来自亚组分析或回顾分析,尚未经过前瞻性随机对照研究证实(4)。因此这些高危因素在临床中的实际应用价值仍有待商榷,需要结合患者的具体情况具体分析。

除上述临床病理因素外,一些分子生物学标志物,如微卫星不稳定性对Ⅱ期结肠癌的预后有重要意义。由于错配修复缺陷与微卫星不稳定有很好的一致性,因此临床上也可以通过免疫组织化学方法检测错配修复蛋白(MLH1,MSH2,MSH6及PMS2)的表达来评价患者的微卫星状态。这些蛋白中的任何一种表达缺失均提示错配修复缺陷,与之对应的是微卫星不稳定(MSI)。来自大型随机对照临床试验和meta分析的结果提示,具有MSI的肿瘤患者预后好,死亡风险明显低于微卫星稳定(MSS)的患者(5,6)。虽然MSI状态不足以作为氟尿嘧啶辅助化疗的疗效预测指标,但由于MSS的患者预后差,复发风险高,因此目前倾向于将MSI状态作为一个独立的预后因素,对于MSS的Ⅱ期结肠癌患者建议辅助化疗,以降低复发风险。因此,综合临床病理高危因素和MSI状态,在Ⅱ期结肠癌中,pT3且MSI,无其它高危因素的患者预后最好,不建议接受辅助化疗;而pT4,MSS,或具有其他高危因素的患者预后差,建议给予辅助化疗。

Ⅱ期结肠癌术后治疗的另一个研究热点,是这些可能从辅助化疗中获益的患者(具有高危临床病理因素,或MSS)在氟尿嘧啶的基础上加用奥沙利铂是否能带来更大的获益。MOSAIC研究的6年生存数据显示,对于Ⅱ期患者,同单用氟尿嘧啶相比,氟尿嘧啶联合奥沙利铂并不能带来显著的生存获益,即使是在Ⅱ期高危患者中也没有观察到生存获益(7,8)。而来自NSABP系列研究C05-08的分析也显示,联合奥沙利铂虽然可以为Ⅱ期高危或低危肠癌患者带来2-3%的生存获益,但差异并不显著(9)。然而这些研究中定义的高危因素仅包括临床病理特征,并没有将MSI状态纳入进去,因此对于高危患者的界定可能不够准确。除临床病理特征和MSI状态之外,基于基因表达情况制定的复发评分对于Ⅱ期肠癌患者的预后有重要预测价值,有望成为继T分期和MSI状态之后的另一独立预后因素(10,11)。

该病例为Ⅱ期结肠癌,具有高危临床病理因素(pT4),且错配修复机制正常(即微卫星稳定,MSS),属于Ⅱ期结肠癌中复发风险较高的患者。患者有结肠癌家族史,对治疗态度非常积极,一般状况及脏器功能良好。在与患者进行充分的沟通后,给予氟尿嘧啶+奥沙利铂的联合化疗,以最大限度降低复发风险,改善生存。

经验和教训

Ⅱ期结肠癌由于临床病理特征及分子生物学方面的差异,预后有很大的不同。因此治疗决策必须个体化,需要考虑临床病理因素和MSI状态。尤其对于T3的患者,MSI状态对治疗决策的制定尤为重要。今后的研究将重点探讨基于基因表达的复发评分对于II期患者的预后价值,有望将这一类高度异质性的患者进一步细分成不同预后风险的亚组,实现真正的个体化治疗。

致谢

声明:所有作者均无利益冲突。

参考文献

  1. Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet 2007;370:2020-9.
  2. Quah HM, Chou JF, Gonen M, et al. Identification of patients with high-risk stage II colon cancer for adjuvant therapy. Dis Colon Rectum 2008;51:503-7.
  3. Chang GJ, Rodriguez-Bigas MA, Skibber JM, et al. Lymph node evaluation and survival after curative resection of colon cancer: systematic review. J Natl Cancer Inst 2007;99:433-41.
  4. O'Connell JB, Maggard MA, Ko CY. Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on Cancer sixth edition staging. J Natl Cancer Inst 2004;96:1420-5.
  5. Roth AD, Delorenzi M, Tejpar S, et al. Integrated analysis of molecular and clinical prognostic factors in stage II/III colon cancer. J Natl Cancer Inst 2012;104:1635-46.
  6. Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 2005;23:609-18.
  7. André T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009;27:3109-16.
  8. Teixeira L, Hickish T, Tournigand C, et al. Efficacy of FOLFOX4 as adjuvant therapy in stage II colon cancer (CC): A new analysis of the MOSAIC trial according to risk factors. J Clin Oncol. 2010;28:abstr 3524.
  9. Yothers GA, Allegra CJ, O'Connell MJ, et al. The efficacy of oxaliplatin (Ox) when added to 5-fluorouracil/leucovorin (FU/L) in stage II colon cancer. J Clin Oncol 2011;29:abstr 3507.
  10. O'Connell MJ, Lavery I, Yothers G, et al. Relationship between tumor gene expression and recurrence in four independent studies of patients with stage II/III colon cancer treated with surgery alone or surgery plus adjuvant fluorouracil plus leucovorin. J Clin Oncol 2010;28:3937-44.
  11. Gray RG, Quirke P, Handley K, et al. Validation study of a quantitative multigene reverse transcriptase-polymerase chain reaction assay for assessment of recurrence risk in patients with stage II colon cancer. J Clin Oncol 2011;29:4611-9.
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