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WCLC 2017|周彩存教授团队系列研究将亮相2017年世界肺癌大会

Published at: 2015年第1卷第S1期

周彩存教授团队
关键词:

编者按:第18届世界肺癌大会将于2017年10月14日-18日在日本横滨召开。本次学术盛会吸引着全世界众多从事肺癌研究、临床工作、预防和控制领域的专家、学者关注和参会。会议内容极其丰富,主题众多,是肺癌研究领域的最大规模的学术会议。值此盛会,AME联合国内肺癌医师,推出 WCLC 2017专题系列报道。

继去年世界肺癌大会(2016 WCLC)上海市肺科医院肿瘤科周彩存教授团队摘得4项会议大奖,3个口头汇报和12份壁报展示的不俗表现后,今年世界肺癌大会(2017 WCLC),周彩存教授团队再次在世界肺癌顶尖学术舞台上交出完美答卷。本次大会周教授团队将出席1个教育专场,进行2个口头汇报和13份壁报展示(全国最多)。这些研究涵盖了目前肺癌研究领域的方方面面,从基础到转化到临床研究,从精准化疗到分子靶向治疗到免疫治疗,下面让我们来领略一下周教授团队带给我们的学术大餐。

 团队简介 

周彩存教授及其团队一直致力于晚期肺癌的精准化诊疗研究。2011年周教授牵头的OPTIMAL研究在国际上第一次证实了对于EGFR突变肺癌患者厄洛替尼单药优于传统化疗,其主要临床数据被国际权威肿瘤杂志Lancet Oncology收录。这是中国肺癌领域专家临床研究成果首次被该杂志刊登。作为主要研究者,周彩存教授及其团队牵头开展的BEYOND研究首次证实了贝伐珠单抗在中国晚期非小细胞肺癌患者中的疗效。其主要结果发表在被称为临床肿瘤学“圣经”的Journal of Clinical Oncology杂志上,并成功入选“2015年中国临床肿瘤学年度十大进展”。截止目前,周教授及其团队主编专著13部,发表论文200余篇,包括Lancet Oncol, JCO在内SCI论文100余篇,他引超过4000次,单篇最高被引1423次。100余次在世界大会如ASCO,ESMO,WCLC上就肺癌精准化诊疗研究成果进行口头或壁报交流。相关的研究成果已获得2012年上海医学科技奖一等奖,2013年中华医学科技二等奖和2014年华夏科技一等奖。

教育专场

ES 09.03 IMMUNOTHERAPY 

周彩存,乔梦

上海市肺科医院肿瘤科

小细胞肺癌(Small-cell lung cancer, SCLC)是一种侵袭性极强的神经内分泌肿瘤,极易复发并且预后十分差,占肺癌总数10%-15%。尽管,SCLC对化疗十分敏感,客观缓解率能够达到80%,但是最终6个月内都会不可避免地出现复发,尤其是广泛期的SCLC。近年来SCLC治疗方面进展有限,尤其对于一线化疗失败的病人,没有一个规范化的治疗方案。因此,如何去处理一线化疗失败快速进展的SCLC病人?如何去延长标准化疗的有效维持时间?如何改善二线以后治疗的预后?这些棘手的问题都值得我们去考虑。免疫治疗,尤其是针对免疫检查点的抑制剂,包括CTLA-4抑制剂,PD-1/PD-L1抑制剂在不同癌肿中都显示出强大的抗肿瘤作用。那么,对于存在高频体细胞突变的SCLC,应用免疫治疗可能会有效。因此,针对免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌的应用的的临床研究如火如荼的开展。目前,这些临床研究针对不同的研究目的可以分为几类:

1)免疫检查点抑制剂联合化疗作为一线治疗方案或者维持治疗方案;

2)单一免疫检查点抑制剂(nivolumab/ipililumab/atezolizumab)。联合化疗或者多种免疫检查点抑制剂联用作为二线或者二线以后的治疗方案。与其他的肿瘤一样,免疫治疗需要解决的问题有:

1)什么样的人群能从免疫治疗中获益?SCLC的免疫环境和NSCLC有所不同,PD-L1表达较低而突变负荷很高。Checkmate032结果告诉我们SCLC中PD-L1表达与免疫治疗的疗效并无明显的关系,而一项II期临床研究发现,肿瘤基质PD-L1有阳性表达可能有更好的预后。因此,找到一个免疫治疗疗效预测标志物极其重要。

2)联合治疗出现的问题。联合治疗是未来抗肿瘤治疗的发展方向。然而,只有选择好治疗最佳时机,明确用药剂量,用药间隔,才能带来SCLC治疗领域的变革。

口头汇报

MA 06.11 Distinct mutational landscape and evolutionary trajectories of brain metastasis and liver metastasis in lung adenocarcinoma

肺腺癌肝转移和脑转移基因组突变特征和进化路径的差异比较研究

作者:蒋涛,上海市肺科医院肿瘤科,博士研究生

导师:周彩存

背景:远处转移是制约肺癌患者长期生存的主要因素。究其主要原因在于我们对原发灶和转移灶及不同转移灶之间的基因组突变特征和进化路径的异同研究了解的太少。本研究旨在通过二代测序联合靶向panel测序,系统解析具有不同转移灶的原发性肺腺癌患者的基因组突变特征,并通过绘制进化树方式进一步描述不同转移灶的转移进化路径。

方法:病理和或影像学确诊的肺腺癌患者合并脑或肝转移纳入研究。收集入组患者的外周血,原发灶和转移灶手术或穿刺活检组织。每一个标本分别进行全外显子组测序和416-基因panel测序。

结果:共纳入17例患者,其中5例患者同时获得原发灶和脑部转移灶,6例患者同时获得原发灶和肝部转移灶,6例患者仅获得脑部转移灶,所有患者均搜集到外周血5-10毫升。相对于原发灶,脑转移灶的基因突变异质性显著高于肝转移灶,且脑转移灶的肿瘤突变负荷显著高于原发灶,但肝转移灶的突变负荷与原发灶相似。通过对原发灶的拷贝数变异(CNV)分析发现,肝转移患者对应的原发灶CNV显著区别于脑转移患者的原发灶CNV。对于6例仅获得脑转移灶的患者,我们发现转移灶的瘤内和瘤间的基因改变均存在较大的异质性。进化树结果提示肝转移和脑转移具有不同的转移进化模式。

结论:本研究结果提示相对于原发灶,脑转移灶较肝转移灶具有更高的的基因突变异质性。脑转移的瘤内和瘤间的基因改变均存在较大的异质性。肝转移和脑转移具有不同的转移进化模式,提示未来针对两种转移的患者可能需要采取不同的干预措施。

MA 11.07 Exosomes-transmitted microRNAs promote EGFR-TKIs resistance in NSCLC by activating PI3K/AKT signaling pathways

外泌体中microRNAs通过活化PI3K/AKT信号通路介导非小细胞肺EGFR-TKIs的获得性耐药

作者:刘晓桢,上海市肺科医院肿瘤科,博士研究生

导师:周彩存

背景:获得性表皮生长因子(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)耐药是目前EGFR突变型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)靶向治疗失败的一个主要原因,其中50%-60%的耐药与EGFR 20外显子的错义突变T790M有关。近期研究表明作为细胞间的信息传递者,耐药肿瘤细胞分泌的外泌体具有传递耐药性至敏感细胞的功能,这已被认为是耐药性传递的一个重要机制。然而,具有T790M突变的EGFR-TKIs耐药细胞分泌的外泌体是否具有传递耐药性的功能以及可能的机制尚未被了解。

方法:从具有T790M突变的NSCLC细胞系H1975的细胞培养上清液中分离纯化外泌体,并通过透射电镜、纳米微粒追踪分析技术和Western Blot进行验证,通过体外和体内实验了解其在介导敏感细胞PC9对吉非替尼耐药性方面的作用。通过CCK-8和Western Blot分析细胞活性及外泌体对下游信号通路的作用。在无胸腺裸鼠中通过皮下移植肿瘤模型来评估外泌体在体内对吉非替尼耐药性的传递作用。通过外泌体miRNA测序以及定量逆转录酶聚合酶链反应(qRT-PCR)来探索分子机制。

结果:从NSCLC细胞系培养上清中分离纯化的外泌体是直径为30-100nm的微小囊泡,具有脂质双分子层结构,并表达外泌体特异性蛋白CD63。体外实验中,H1975细胞来源的外泌体能传递吉非替尼耐药性至敏感细胞PC9(P<0.01),而敏感细胞PC9来源的外泌体不具备此功能。体内实验中,用吉非替尼和H1975来源外泌体处理的PC9细胞移植肿瘤体积显著大于单用吉非替尼治疗的小鼠的肿瘤体积(P<0.05)。另外,在同一只小鼠中,H1975细胞移植肿瘤可传播吉非替尼耐药性至PC9细胞移植肿瘤,外泌体分泌抑制剂GW4869可使这种作用消失。机制上,外泌体通过miRNA激活PI3K/AKT信号通路促使吉非替尼耐药性在细胞间的传递。

总结:我们的研究表明,EGFR-TKIs耐药细胞可通过外泌体携带的miRNA激活PI3K/AKT信号通路传递耐药性至敏感细胞,这可能为我们深入理解NSCLC中EGFR-TKIs获得性耐药性提供更多的证据。

壁报展示

P1.03-045 HER-2 mutation is not a prognostic factor treated with first-line chemotherapy in NSCLC patients

HER-2突变不是非小细胞肺癌患者一线接受化疗的疗效预测因素

作者:赵超,上海市肺科医院肿瘤科肺免室,助理研究员

通讯作者:周彩存

背景:HER-2突变是非小细胞肺癌中一个非常重要的驱动基因。然而,HER-2突变对非小细胞肺癌患者一线化疗疗效的预测价值尚不清楚。

方法:1041例EGFR/ALK/ROS1/KRAS/BRAF均为野生型的非小细胞肺癌患者接受HER-2突变检测(ARMS法)。阳性患者的标本用直接测序法进行验证。搜集并分析HER-2突变患者的临床病理特征和治疗疗效数据。

结果:63(6.1%)例患者存在HER-2突变,其中53例样本得到直接测序法的验证。插入突变最常见(92.1%),其中33例是HER-2 A775_G776insYVMA。具有A775_G776insYVMA的患者的基线特征与其它突变类型的患者相似。通过匹配的患者数据,我们发现HER-2突变患者一线化疗的客观缓解率与无驱动基因改变的患者效果是相似的(30.4% vs 29.3%, p=0.157)。无疾病进展时间(PFS)在HER-2突变组较长,但差异无统计学显著性(7.0month vs 4.5month, p=0.086)。

结论:HER-2突变在EGFR/ALK/ROS1/KRAS/BRAF均为野生型的非小细胞肺癌患者具有较高突变率。无论HER-2突变与否,非小细胞肺癌患者接受化疗的疗效是相似的,这提示我们需要进一步探索针对HER-2突变的分子靶向治疗。

P1.03-046 a retrospective analysis of correlation between cytokines in TME and therapeutic effect of advanced lung cancer chemotherapy in China

肿瘤微环境细胞因子含量在非小细胞肺癌患者接受化疗疗效中的预测价值

作者:沈继乔,上海市肺科医院肿瘤科,硕士研究生

导师:苏春霞

背景:研究表明,化疗药物可能改变癌细胞和肿瘤微环境的相互作用。 这个回顾性研究的目的是评估在肿瘤微环境中的免疫相关细胞因子与中晚期肺癌患者的化疗之间的相关性。

方法:在从2010年6月到2015年6月到上海肺科医院就诊的肺癌患者中随机抽样出1526例晚期肺癌患者,对其中具有较完整信息的728例病人进行随访,对流式细胞技术检测的IL-1、  IL-2R、IL-5、 IL-6、IFN-γ,TNF 和这6种细胞因子不同水平的界值(25%,50%,75%,90%,平均水平) 以及CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞和它们的比值在一线化疗前后的改变等进行相关分析。

结果:本研究对728例患者(男/女3.3;吸烟史 有/无 0.34;肿瘤分期Ⅲ/Ⅳo.39;且有远处转移患者占比73%)进行了分析,发现确诊肺癌时的患者年龄中位数为61岁(19-83岁),中位总生存期为 435 天。研究结果提示 IFN-γ(水平界值为25%)和接受了一线化疗后患者的总生存期显著相关(OS:25%以下 VS 25%以上 406 VS 463 天, p = 0.049)。其他因素,如IL-1、 IL-2R, IL-5、 IL-6、TNF与化疗的无进展生存或总生存期没有表现出显著的相关性(p>0.05)。

结论:IFN-γ是预测晚期非小细胞肺癌化疗及预后的独立因素。我们的研究结果可以作为化疗对肿瘤微环境影响的有用信息,可能对将来肺癌治疗方案选择顺序有提示作用。

P1.03-052 Comparing EGFR-TKI with EGFR-TKI plus chemotherapy as 1st line treatment in advanced NSCLC patients with both mutated EGFR and BIM polymorphism

EGFR-TKI联合化疗对比EGFR-TKI单独治疗在EGFR突变合并BIM缺失多态性的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效研究

作者:何雅億,上海市肺科医院肿瘤科,主治医师

通讯作者:周彩存

背景:并不是所有EGFR敏感突变的患者可从一代EGFR-TKI治疗中获益。我们之前的研究显示,BIM缺失多态性可能介导一代EGFR-TKI的原发性耐药。本研究通过回顾性搜集数据,旨在探讨EGFR-TKI联合化疗对比EGFR-TKI单独治疗在EGFR突变合并BIM缺失多态性的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效情况。

方法:符合入组条件的患者纳入研究。EGFR-TKI单药组为吉非替尼 250mg,每天口服一次;EGFR-TKI联合化疗组为吉非替尼 250mg,每天口服一次联合培美曲赛/吉西他滨加铂类药物直至疾病进展或毒性不可耐受。主要研究终点为无疾病进展时间(PFS),次要研究终点为客观缓解率(ORR)和总生存时间(OS)。

结果:从2014年6月到2016年9月,65例患者纳入研究。36例接受EGFR-TKI单药治疗,29例接受EGFR-TKI联合化疗。联合治疗组的PFS和ORR显著优于EGFR-TKI单药治疗组(PFS,7.2 vs. 4.6 months,p=0.008;ORR,65.5% vs. 38.9% p=0.046)。三级以上不良反应联合组要高于单药组。

结论:对于EGFR突变合并BIM缺失多态性的晚期非小细胞肺癌患者而言,一线治疗中应该采用EGFR-TKI联合化疗。为进一步验证该结果,一项开放标签,多中心,随机化,2期临床研究正由我们中心牵头开展(NCT03002844)。

P1.15-009 Safety and efficacy of nab-paclitaxel monotherapy as 2nd or later line setting in pts with extensive SCLC, a phase II single arm study (NCT02262897)

白蛋白紫杉醇单药治疗二线以后的广泛期小细胞肺癌的安全性和疗效研究;一项单臂2期临床研究(NCT02262897)

作者:任胜祥,上海市肺科医院肿瘤科,副主任医师

通讯作者:周彩存

背景:广泛期小细胞肺癌二线拓扑替康治疗失败以后暂无标准治疗方案。白蛋白紫杉醇已经在胰腺癌,乳腺癌和非小细胞肺癌中显示一定疗效,本研究旨在评估白带白紫杉醇二线及以后治疗广泛期小细胞肺癌安全性和疗效。

方法:主要纳入PS评分0-2,广泛期,多线治疗失败的小细胞肺癌患者。符合入组条件的患者接受白带白紫杉醇周疗方案(130 mg/m2, d1,8,15, 每4周一次 or 230 mg/m2, d1, 每3周一次)。主要研究终点是客观缓解率(ORR),次要研究重终点是不良反应,无疾病进展时间(PFS)和总生存时间(OS)。

结果:从2014年9月到2017年3月,40例患者纳入研究,包括39例男性,6例不吸烟患者,平均年龄66岁。中位治疗线数是3(2-5),30例接受周疗方案,10例接受3周方案。7例患者获得部分缓解(PR),17例疾病稳定(SD),16例进展(PD)。ORR是17.5%,DCR是60%。中位PFS是3个月,疗效持续时间是5.8个月。亚组分析显示对一线化疗敏感或敏感复发的患者有更好的DCR (67.8% vs 28.5%, p=0.042) 和 PFS (3.3 vs 1.4 月, p=0.04)。毒副作用较轻微,没有三级以上不良反应发生。

结论:白蛋白紫杉醇单药治疗广泛期小细胞肺具有良好的疗效和较低的毒副作用。但目前尚需开展大规模临床研究进一步确证该结果。

P2.07-010 Impact of clinicopathological features on the efficacy of PD-1/PD-L1 inhibitors in patients with previously treated non-small cell lung cancer

临床病理特征在PD-1/PD-L1二线治疗晚期非小细胞肺癌患者中疗效的预测价值

作者:蒋涛,上海市肺科医院肿瘤科,博士研究生

导师:周彩存

背景:本研究旨在评价临床病理特征在PD-1/PD-L1单抗二线治疗晚期非小细胞肺癌患者中疗效的预测价值。

方法:PD-1/PD-L1单抗对比传统化疗二线治疗晚期非小细胞肺癌患者的随记临床研究纳入汇总分析。

结果:5项研究共纳入3025例患者。总体来说,PD-1/PD-L1单抗治疗相对于传统化疗可以显著延长无疾病进展时间(PFS,HR = 0.86; P = 0.020)和总生存时间(OS,HR = 0.70; P < 0.001)。亚组分析显示老年,女性,不吸烟和鳞癌患者均能从PD-1/PD-L1单抗治疗获得较长OS,但PFS无获益。值得注意的是存在中枢神经系统转移的患者并不能从PD-1/PD-L1单抗治疗获益。

结论:PD-1/PD-L1单抗二线治疗可以显著延长晚期非小细胞肺癌患者的PFS和OS。老年,女性,不吸烟和鳞癌患者也能从中获益,但是中枢神经系统转移的患者能否从中获益尚不明确。

P2.07-047 Poor performance status and BRAF mutation predict grade 3-5 immune-related adverse events in pts with advanced NSCLC

体力状态评分较差和BRAF突变可以预测晚期非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的3-5级不良反应

作者:王龑,上海市肺科医院肿瘤科,博士研究生

导师:任胜祥

背景:PD-1/PD-L1单抗已经成为晚期非小细胞肺癌患者标准二线治疗方案之一。本研究旨在描述可能预测晚期非小细胞肺癌患者接受PD-1/PD-L1单抗后出现不良反应的风险因素。

方法:从2015年6月到2017年5月,72例患者接受PD-1/PD-L1单抗治疗(nivolumab =27, pembrolizumab =44, atezolizumab =1)纳入研究。毒副反应根据NCI CTCAE (version 4.0)进行评价和分类。

结果:34例出现不良反应。12例患者出现3级以上不良反应,包括6例间质性肺炎,3例浆膜腔积液,2例甲减和1例3度疲乏。亚组分析显示,BRAF突变患者具有更高的严重不良反应发生率(2例间质性肺炎,2例浆膜腔积液)。体力状态评分较差的患者具有较高的不良反应发生率(p=0.063)。其它临床病理特征对不良反应发生率无影响。除此之外,先前接受胸部放疗的患者具有较高的间质性肺炎发生率(23.07%vs 5.08%, p = 0.116)。

结论:体力状态评分较差和BRAF突变可以预测晚期非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的3-5级不良反应,这些结果需要大规模的临床研究进一步验证。

P3.01-024 Characterization of PD-L1 expression and its predictive and prognostic significance in EGFR-mutant NSCLC patients treated with EGFR-TKIs

PD-L1在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中的表达情况及其对此类患者接受EGFR-TKIs治疗疗效的预测价值

作者:蒋涛,上海市肺科医院肿瘤科,博士研究生

导师:周彩存

背景:仅60-70%的EGFR敏感突变的患者可从一代EGFR-TKI治疗中获益,对于此类患者的疗效预测和预后标志物尚不明确。之前研究证实EGFR活化突变可以诱导PD-L1表达。本研究旨在探讨PD-L1在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中的表达情况及其对此类患者接受EGFR-TKIs治疗疗效的预测价值。

方法:73例EGFR敏感突变患者纳入研究,使用IHC评估PD-L1表达情况。先前报道PD-L1在EGFR-TKIs治疗疗效的预测作用的研究纳入汇总分析。

结果:19例患者存在PD-L1阳性表达,且与非腺癌和KRAS突变存在一定关联性。5项研究报道了PD-L1在EGFR-TKIs治疗疗效的预测作用。汇总分析发现,PD-L1阳性表达与EGFR敏感突变患者接受EGFR-TKIs治疗的总生存时间显著相关(OS,HR, 1.92; 95% CI, 1.15-3.22; P = 0.01),但与无疾病进展时间(PFS,HR, 0.82; 95% CI, 0.51-1.30; P = 0.39)不相关。

结论:在EGFR敏感突变的患者中,PD-L1阳性表达与非腺癌和KRAS突变存在一定关联。PD-L1阳性表达可以预测EGFR敏感突变患者接受EGFR-TKIs治疗的OS,但不能预测PFS。

P3.01-067 TP53 mutations could involved in EGFR-TKI primary resistance in advanced non-small cell lung cancer

TP53突变参与介导EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs的原发性耐药

作者:李雪飞,上海市肺科医院肿瘤科肺免室,副研究员

通讯作者:周彩存

背景:EGFR敏感突变是一代EGFR-TKI疗效预测因子。但是约20-30%的EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者对一代EGFR-TKI治疗不敏感,我们称其为原发性耐药。本研究旨在探索一代EGFR-TKI原发性耐药的分子机制。

方法:60例EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者纳入研究,其中21例患者为原发性耐药,39例为获得性耐药。所有患者均搜集耐药前后肿瘤组织样本和外周血5-10毫升。全外显子组测序和后续生物信息学分析用于数据挖掘。

结果:根据入组患者接受一线EGFR-TKI治疗时无疾病进展时间(PFS)的长短进一步分成四组,组一PFS ≤90天,组二PFS 90-180天,组三PFS >540天,组四PFS 180-540天。对比分析发现,组一具有更多的信号通路激活,包括EGFR旁路信号,下游信号通路,凋亡相关通路障碍和上皮间质转化。相对于基线样本,耐药后的样本具有更加丰富的激活信号通路。60%的患者基线存在TP53突变,有趣的是,存在TP53 6号外显子突变的患者具有更短的PFS(105 vs 284天)。

结论:对于EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者,基线肿瘤组织信号通路激活越丰富,接受一线EGFR-TKI治疗时的效果越差。TP53不同外显子区域的不同突变对疗效的影响是不同的。

P3.01-085 A phase 2 trial of apatinib in advanced non- squamous NSCLC: updated data and clinical benefit of continuing apatinib after initial progression

一项关于阿帕替尼治疗晚期非鳞非小细胞肺癌患者的研究;进展后持续阿帕替尼治疗的临床获益的更新数据

作者:吴凤英,上海市肺科医院肿瘤科,主治医师

通讯作者:周彩存

背景:阿帕替尼通过抑制VEGF/VEGFR-2信号通路发挥抗肿瘤作用。一项单臂2期临床研究证实阿帕替尼单药治疗晚期非鳞非小细胞肺癌患者的疗效显著。本研究将更新报道进展后持续阿帕替尼治疗的临床获益的数据。

方法:40例之前接受多线治疗的晚期非鳞非小细胞肺癌患者纳入研究。根据研究者的评估和患者意愿,病人接受初始阿帕替尼治疗进展后继续坚持服用阿帕替尼或联合治疗方案。

结果:截至2017年3月12日,38例患者接受疗效评估。客观缓解率为21.1%,疾病控制率为76.3%。中位无疾病进展时间(PFS)为3.3个月,中位总生存时间为9.3个月。常见不良反应为手足综合症(30.0%),蛋白尿(27.5%),高血压(17.5%)。三级以上不良反应为手足综合症(5%),高血压(5%)和血小板减少(5%)。9例患者在阿帕替尼治疗进展后继续服用阿帕替尼单独或者联合多西他赛,吉非替尼或厄洛替尼。1例获得部分缓解,6例获得疾病稳定,8例患者疗效持续时间超过4个月。

结论:这次数据更新进一步证实阿帕替尼单药对多线治疗失败的晚期非鳞非小细胞肺癌患者的疗效。持续阿帕替尼单药或联合治疗在阿帕替尼单药治疗失败后仍可带来临床获益。

P3.15-015 LCNEC tumor location, divided into central and peripheral type, has distinct clinicopathologic feature, genomic characteristics and survival

不同部位的肺大细胞神经内分泌肿瘤具有不同的临床病理和基因组特征及预后情况

作者:周斐,上海市肺科医院肿瘤科,主治医师

通讯作者:周彩存

背景:肺大细胞神经内分泌肿瘤(LCNEC)是肺癌中一个罕见的类型。目前为止,对LCNEC的认识还不够深入,包括生物学特征和分子特征。本研究旨在评价不同部位的LCNEC(中央型 vs. 周围型)是否具有不同的临床病理和基因组特征及预后情况。

方法:126例患者纳入分析,侵犯肺段或叶支气管的肿瘤定义为中央型LCNEC,其余定义为周围型LCNEC。所有样本检测EGFR/ALK/ROS1/Kras/RET/BRAF改变情况。搜集临床病理特征和预后数据进行统计分析。

结果:中央型LCNEC与吸烟史,更高的TNM分期和更大的肿瘤直径相关。CD56, CGA和SYN的表达与LCNEC的部位没有关系,但是中央型LCNEC具有更高水平的NSE (p=0.003)。外周型LCNEC具有更高的EGFR突变(18.8 vs. 0%, p=0.023)。没有肿瘤存在ALK/ROS1/ RET/BRAF改变。中位总生存时间(OS)是3.71年。中央型患者具有更差的OS (1.51 vs. 4.04年), 1-年OS率 (54.0 vs. 83.9%), 2-年OS率(37.0 vs. 75.9%), 3-年OS率(31.7 vs. 59.9%)。多因素分析发现,肿瘤部位是独立的预后因素(HR, 2.675, 95% CI, 1.384-5.171, p=0.003)。

结论:原发性LCNEC可以分为中央型和外周型。因为两者俱有不同的临床病理特征,基因改变情况和预后情况。

PUB083 Evaluation of liquid biopsies for molecular profiling in patients (pts) with advanced NSCLC: what happens after panel testing by NGS?

评价液体活检分子分析在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的价值:患者接受二代测序后治疗及预后受到了什么影响?

作者:苏春霞,上海市肺科医院肿瘤科,副主任医师

通讯作者:周彩存

背景:全面的分子分析因肿瘤异质性和足够组织获取的困难而受限。循环肿瘤DNA(ctDNA)是一种很有前景的微创液体活检技术,用于检测基因变异和监测个性化的治疗策略。但昂贵的费用延缓了敏感、准确的下一代测序(NGS)信息转化为肿瘤的常规治疗。

方法:我们回顾性分析了36例晚期NSCLC患者的基因检测信息,所有患者均在治疗前对组织采用ARMS法进行基因检测,在疾病进展时收集血液标本(10ml K2-EDTA),采用NGS方法(cSMART技术)进行10个基因(EGFR, KRAS, BRAF, HER2, PIK3CA, ALK, ROS1, RET, MET和 TP53)的检测。 我们分析NGS基因检测结果对临床实践中后续治疗的指导意义。

结果:36例NSCLC患者中,男性22例,不吸烟者22例,腺癌29例。31例患者检测到ctDNA分子变异(86%),最常见的是TP53基因(53%)、EGFR(47%)、KRAS(25%)、MET(14%)。此外,还有PIK3CA(8%)、HER2(6%)、ALK(3%)基因变异。治疗前采用ARMS检测组织结果显示,13例患者存在敏感突变(36%),包括11例EGFR基因突变和2例ALK基因融合,所有患者均接受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为一线治疗。11例EGFR突变患者中,在疾病进展时,6例检测到T790M突变(55%),3例检测到KRAS突变(27%),4例检测到TP53突变(36%),还有1例检测到MET扩增(9%)。2例ALK-TKI耐药的患者,分别检测到KRAS突变和TP53突变。18例(78%)组织检测阴性的患者液体活检发现阳性结果,包括4例MET外显子跳跃突变,1例EGFR 19DEL,1例EGFR L858R。除了1例EGFR突变丰度为3%,其余突变丰度都在1%以下。6例患者均接受TKIs治疗,其中2例患者获得部分缓解,3例疾病稳定,1例疾病进展。

结论:ctDNA可以用作液体活检对晚期非小细胞肺癌患者进行分子检测,NGS作为一种高敏感性的方法可以检测出低丰度的突变,为患者提供更多的机会接受精准治疗。

Abstract 9676Mutational Profiling of Chinese Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma

肺肉瘤样癌的基因突变图谱特征

作者:蔡微菁,上海市肺科医院肿瘤科,主治医师

通讯作者:周彩存

背景:肺肉瘤样癌是肺癌中一个具有高侵袭性和分化较差的罕见类型。目前为止,肺肉瘤样癌的基因突变图谱特征尚未明确。

方法:75例手术切除的纯肺肉瘤样癌患者纳入分析。杂交捕获为基础的二代测序方法对每一个样本进行包含1021个基因的深度测序。

结果:74例样本成果测序,其中69例患者至少存在一个突变。肺肉瘤样癌最常见的基因改变类型包括TP53 (72.9%), KRAS (25.4%), MET (13.6%) 和 SMARCA4 (13.6%)。其中,MET14号外显子跳跃突变为10.2%。MET改变与KRAS, SMARCA4和EGFR的突变是互斥的。吸烟患者的中位肿瘤突变负荷是6.9突变/Mb,高于不吸烟患者(5.4突变/Mb)。值得注意的是8例巨细胞癌均具有TP53改变,9例纯纺锤型细胞癌具有TP53或KRAS改变。生存时间还在进一步随访中。

结论:本研究系统阐述了中国人群肺肉瘤样癌的基因突变图谱特征。MET和SMARCA4是最为常见的基因改变类型。除此之外,本研究还为未来中国人群肺肉瘤样癌的分子诊断和分型提供依据。

Abstract 8095 Mutational landscape of cfDNA identifies distinct molecular features associated with therapeutic response to first-line platinum-based doublet chemotherapy in patients with advanced NSCLC

cfDNA基因组突变特征预测晚期非小细胞肺癌患者一线化疗疗效的探索性研究

作者:蒋涛,上海市肺科医院肿瘤科,博士研究生

导师:周彩存

背景:本研究旨在探索外周血中细胞游离DNA(circulating cell-free DNA,cfDNA)基因组突变特征能否准确预测晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者接受标准一线化疗的疗效,并进一步探索其动态监测疗效的价值。

方法:纳入分析的患者均来自于一项注册的三期临床研究(NCT01560195)。在基线时,接受化疗的每个周期和疾病进展采集患者外周血10毫升,分别搜集生殖系DNA(血细胞中提取)和 cfDNA进行全外显子组测序。利用cfDNA基因组突变特征,我们定义一个新的概念“分子突变负荷(molecular mutational burden,MMB)”,并探索其与疗效的关系。

结果:共计52例患者符合入组条件,分析其血液样本中cfDNA基因图谱特征后发现:在基线时, 17个高频突变基因被证实。以这些基因为背景计算MMB,一线治疗疗效为部分缓解(partial response,PR)的患者具有更低的MMB,而一线治疗疗效为疾病稳定(stable disease,SD)或疾病进展(progression disease,PD)的患者具有更高的MMB(P = 0.0006;P = 0.0074)。进一步分析发现,基线时具有较低MMB患者的无疾病进展时间(progression-free survival,PFS)显著长于高MMB患者(7.0 vs 3.6月,P < 0.0001)。对不同疗效患者的基因拷贝数的分析发现,PR患者的基因拷贝数模式与SD或PD患者存在显著差异,层次聚类分析进一步证实了该结果。对于基线存在TP53突变的患者,其MMB的动态变化可以动态监测一线化疗疗效的变化。

结论:本研究首次证实cfDNA基因组突变特征(MMB,基因拷贝数改变模式)可以准确预测NSCLC患者接受标准一线化疗的疗效。TP53 MMB的动态变化可以动态监测一线化疗疗效的变化,提示cfDNA在晚期NSCLC一线化疗中具有重要的疗效监测价值。

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