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陈海泉教授:PD-L1在东亚人群非小细胞肺癌中表达或偏低

Published at: 2015年第1卷第S1期

张哲宁
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编者按:2017年8月,复旦大学附属肿瘤医院胸外科陈海泉教授团队在在Journal of Thoracic Disease上发表了题为“Unique distribution of programmed death ligand 1(PD-L1) expression in East Asian non-small cell lung cancer”的研究结果文章,提示PD-L1在东亚人群非小细胞肺癌中表达或偏低,与欧美人群的研究结果有显著的不同,引起了广泛的关注和讨论。我们有幸请到陈教授就这一发现进行具体的解读。

PD-L1与肿瘤的免疫疗法

PD-L1 (Programmed death-ligand 1)是一种表达于细胞表面的蛋白,又称B7-H1蛋白,是由CD274基因编辑表达。它可以与效应T细胞上的PD-1及B7.1结合,传导免疫抑制信号,抑制免疫效应T细胞的活性。

PD-L1在许多类型的细胞中表达,比如胎盘、血管内皮细胞、胰岛细胞、肌肉、肝细胞、等正常组织细胞都有表达。在生理条件下, PD-1/PD-L1信号通路在胎盘、眼、脑等部位通过最大限度降低这些组织周围的免疫反应, 从而避免自身免疫性疾病的发生。PD-1基因敲除可诱发小鼠狼疮性肾炎及免疫性脑脊髓膜炎

病理条件下,肿瘤细胞PD-L1分子的异常高表达及其信号通路激活会抑肿瘤特异性免疫T细胞的增殖及活性, 并促进其凋亡, 从而帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。当前备受瞩目的PD-1/PD-L1免疫疗法,旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡。

免疫疗法并不是一个新的概念

陈教授告诉我们,早在20世纪70年代,人们就希望能过自身的免疫力抵抗外来的侵犯以及自身突变的细胞。对于肿瘤治疗来讲,过去也从来没有间断过免疫治疗方面的尝试,但是效果都不好。直到出现PD-L1的抗体。似乎是打开了一扇窗,各个药厂都争相投入到PD-L1单抗药物的研发当中去。

陈教授说,免疫疗法最初是在黑色素瘤上的应用,效果非常好。免疫治疗的特点是要么就没有效果,如果有效的话有效的时间能持续比较长。但是这些药物大部分都是在国外做临床研究,在国外上市,中国还处在临床研究的阶段。

检测PD-L1表达谱的初衷

“您的团队当初为什么想到要做这样一项研究?”

“因为临床研究的过程中发现这个药的效果跟预期有差距。”

陈教授的团队在做PD-L1单抗药物临床研究的过程中发现,PD-L1这个药物跟以往的靶向药物不太一样,有效的比例是偏低的,跟预期的效果有一定的差距。

2016年10月,新英格兰杂志在线发表了Merck的临床研究“Pembrolizumab versus Chemotherapy forPD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.“,发现在50%以上的肿瘤细胞PD-L1表达阳性的肺癌中使用PD-L1单抗,用作一线治疗药物效果很好,预后也很好。“看到这个非常好的结果,当时我就在想,这一部分效果非常好的,到底是什么人,临床特征是什么。当时我考虑了大约一个月的时间,认为我们应当要做这个临床研究。”陈教授说,“考虑的原因是如果这个药效果很好,往往会做二线三线,然后往一线推,从一线到辅助治疗以及新辅助治疗。我们需要知道这个临床研究结果出来以后跟外科医生有什么样的关系。并且这个抗体很贵,那么我们就更有必要做这个研究,因为如果所有的病人来了都进行筛选,那样就会浪费很多医疗资源。”

2015年4月,美国的Memorial Sloan Kettering癌症研究中心在Science上发表了一篇文章“Cancerimmunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade innon-small cell lung cancer.”认为免疫治疗的药物有效性跟肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden, TMB)有关系,即肿瘤的突变比例。“关键是如何去做这些突变负荷,二代测序其实很简单,新的测序方法出来以后测序的成本已经很低了,关键是如何去分析这些测序的结果,我们目前缺少这样的生物信息分析的人才。”陈教授说。

“实验的结果符合你们的预期吗?”

“结果令我们非常吃惊。”

陈教授说,他的团队的优势是拥有丰富的组织库,里面有非常多的样本,临床型别非常丰富。他们从组织库中挑选了一批临床信息完整,有预后的病人样本,其中包括各种类型,腺癌,鳞癌,腺癌中又包含不同基因突变的样本。直到2017年的春节前才从香港的同道手中辗转得到了这个抗体。把样本挑出来,切片准备好以后,用抗体很快做出来了结果。

“结果令我们非常吃惊,按照新英格兰杂志的报道,大约有1/3肺癌是PD-L1阳性的,但是我们看到的结果是阳性率很低,在鳞癌里面只有15%阳性,腺癌中只有2%-3%。鳞癌里面大部分是低分化,有长期吸烟史的病人;腺癌里面也是多数有吸烟病史,分化比较差的腺癌, 就是前面说的突变负荷比较重的人群。”这里面到底有什么原因,陈教授的团队最近在做进一步的研究,探索临床和病理特征都一样的这批病人,出现这些差别的深层次原因。

东亚人群的肺癌相比西方在基因型表现型上都有所不同

“您认为研究的结果和以往不同的可能原因是什么?”

“中国的肺癌与西方的是不同的。”

陈教授告诉我们,中国与西方的肺癌不同在于,到目前为止,西方的肺癌还都是跟吸烟有关系;而我们现在的肺癌,大多数其实与吸烟无关;我们跟西方人群的基因突变类型也不一样,我们腺癌中EGFR突变约占50%(其中吸烟的30%,不吸烟的70%);而西方腺癌中EGFR突变仅占10%-20%。西方肺癌的基因突变是KRAS占多数。另总体来说,东方人群的肺癌比西方人群的预后要好,无论早期还是晚期。

“亚洲人群和已知的欧美人群数据是不是真的不同?这篇文章出来之后,应该是非常好的一个发现,但是投国外的杂志还是很困难的,因为如果真是这样,对药厂来说是一个不好的消息。用化疗来评估肿瘤有一个Resist标准;现在新出了一个I-Resist标准用来评价免疫治疗的效果,IUPD(Immunity Unconfirmed PD)用药之后,不确定疾病是否进展;ICPD( Immunity Confirmed PD)用药之后,确定肿瘤长大了,疾病进展了;还有一部分肿瘤患者用了免疫治疗之后疾病快速进展。到底免疫治疗之后发生了什么情况其实尚不明确。”2003年新英格兰发表易瑞沙治疗腺癌有效的研究之后,我们很快发现EGFR突变是个预测因子,也是预后因子。我们对免疫治疗了解的还不够多,需要做更深入的研究。”陈教授说。

“肺癌分期是否与PD-L1表达水平相关?”

“不同的分期之间并无差别。”

陈教授说,该研究纳入的患者大部分为早期非小细胞肺癌,相比晚期肺癌患者的活检样本更有益于全面评估NSCLC PD-L1表达的肿瘤细胞比例,传统的临床研究主要是以晚期肺癌患者为纳入标准,而我们的研究样本是可手术病人,这些可手术病人中包含不同的癌症分期,但是在不同的分期之间,PD-L1阳性率是没有什么差别的。EGFR突变是跟分期无关的,开刀之前有EGFR突变,后来复发了之后还是有EGFR突变。这个研究提示,我们中国人群,用PD-L1阳性率来筛选是否进行相应免疫治疗,合适的比例可能是非常低的。

“PD-L1在肿瘤微环境中的表达是否存在差异?”

“有。”

PD-L1在不同肿瘤微环境中的表达是否存在差异,在肿瘤细胞和肿瘤微环境中PD-L1的表达意义有何不同?陈教授团队最近在做有关肿瘤微环境的课题,已经做了快3年的时间,看到的情况是跟微环境还是有关系的。“同样是EGFR突变,有的人预后很好,有的人预后很差,现在看来跟肿瘤微环境的间质有关,早期化疗放疗的病人,肿瘤坏死,纤维组织代替;而现在用靶向药物治疗以后,肿瘤缩小,而里面没有看到坏死以及纤维化,被认为可能与自噬有关。我们跟麻省总院一起在研究这个课题,在AACR几次会议上都讲过这个课题,希望能讲一个完整的故事。”

“免疫治疗药物相对靶向治疗药物来说效果怎么样?”

“有效率偏低。”

“现在我们国家PD-L1是在临床研究阶段,还没有相关药物上市。像过去的靶向治疗的几个药物临床研究我们都亲身参加了,那时候药物用下去,效果很明显;而现在免疫治疗的这些药物临床研究,直观的感觉是效果并不好,总的有效比例在不超过20%,并且用药之后病人还有些是快速进展的,还有风险。靶向治疗药物在盲试(不做基因检测)的情况下有效率(接近30%)都比免疫治疗(10%)来的高,尤其是在东亚人群中。并且专门出了Immunity-resist这一评价标准,如果效果很好就不会有这个评价标准出现。”

陈教授说,最好能筛选出什么样的病人有效,一是节约医疗资源,二是不让病人冒这个风险。现在几个药厂在做的PD-L1临床研究总的来讲有效的比例是低的。有些临床研究在做之前不要检测PD-L1的表达水平,因为他们的前期研究结果显示表达阳性阴性对结果来说并无统计学差异。这就是免疫治疗最近遇到的一些瓶颈,这个药虽然还没在中国上市但是已经遇到了很大的阻力。

“我们的这篇研究,相信越到后面,就会有越多的人发现这一现象。我们非常忠实于科学的精神来做这件事情,大家会开始反省这件事情,总会有人站出来说,我确实在临床实践中看到有效的比例很低,原来是这个原因。”大家可以重复我们的实验,就像我们之前关于EGFR的突变的文章刚刚发出来的时候,大家都疑问有这么高吗,结果韩国和日本都重复出了我们的数据。我们忠实于科学方法和原始数据做出来这样的结果,欢迎大家来重复验证我们的实验。我们也在进一步研究这一现象背后的原因,正在探索之中。“

关于肺癌手术中的淋巴结清扫

“选择性淋巴结清扫还是系统性淋巴结清扫?”

陈教授告诉我们,肺癌的手术中,如果有纵膈淋巴结转移,淋巴结清扫5年生存率20%,不清的7%-8%,差三倍,所以要做淋巴结清扫。外科手术的难度在于,系统性淋巴结清扫的标准很难界定。早期肺癌根本就没有淋巴结转移,那就不要清扫,有的虽然转移但是并不是在整个纵膈都有,比如上叶的很少向下纵膈转移。对于这一批病人来说我们不做系统性淋巴结清扫而是做选择性淋巴结清扫。“很多外科医生说这对我来说只是多花5分钟的时间把下纵膈也清掉;而问题在于没有癌症转移不应该把下纵膈淋巴结清扫掉,淋巴结是机体重要的免疫器官,而且病人在麻醉情况下多花一分钟时间都可能出现意外的情况。”

陈教授指出,对于部分纯毛玻璃结节其实并无淋巴结转移,在临床工作中我们需要看到,CT的结果和病理的结果相比较,病理的结果更可靠,因此如果是浸润性的腺癌,都有可能有纵膈淋巴结转移,但是不同的肿瘤部位转移的方式不同,对这一部分病人应该采取选择性淋巴结清扫。

人物聚焦

陈海泉,医学博士,复旦大学附属肿瘤医院胸外科主任、胸部肿瘤多学科诊治组首席专家、肺癌防治中心主任。

陈教授1992年毕业于上海医科大学胸心外科学,1997-1999年在美国波特兰St.Vicent医学中心工作,师从著名胸心外科专家Albert Starr教授,完成美国胸心外科医师临床专科培训。2000年后,先后在美国斯坦福大学医学中心、匹兹堡大学医学中心、MD Anderson癌症中心、Memorial Sloan-KetteringCancer Center、哈佛大学医学院麻省总院、Dana-Faber癌症中心等进行学习交流,保持本学科的前沿知识。长期从事胸心外科临床工作,胸心外科技术全面。擅长肺癌、食管癌等胸部肿瘤的早期诊断和以微创手术为主的多学科综合治疗。

担任美国胸外科学会AATS会员(2011年起)及会员发展委员会委员(2016-2017) ,美国胸外科学会AATS 2016年会 Skill Course 共同主席,美国胸外科学会AATS 2013-2016Focus论坛Faculty member ,美国胸外科学会AATSFocus CHINA 2016共同主席,美国胸外科医师协会STS国际理事 (2016-2018)及两届国际部委员(2011-2013、2014-2016), 欧洲胸外科医师协会ESTS会员(2015年起), 亚洲胸心血管外科协会 ASCVTS 理事(2016年起), 美国胸科医师学院资深会员FCCP 上海市领军人才 ,上海市优秀学科带头人,中国医师协会胸外科分会常委,上海市抗癌协会胸部肿瘤委员会主任委员,上海医学会胸外科分会副主委,中国抗癌协会肺癌专业委员会委员,中国抗癌协会食管癌专业委员会委员,中华医学会胸心血管外科学分会委员,国家自然科学基金委二审专家,国家科技进步奖评审专家,长江学者评审专家,多本SCI期刊审稿人以及国内多家期刊编委。


采写编辑:张哲宁 AME Publishing Company

审校编辑:黎少灵 AME Publishing Company

特别鸣谢:浙江省台州医院胸外科沈建飞医生对本文提供的大力支持

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