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WCLC 2017特刊 | 胡毅:一个锋锐无比的行动派大医生

Published at: 2015年第1卷第S1期

王仁芳
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WCLC 2017 特刊

聚焦肺癌精准医学:专家面对面

古希腊神邸的门楣之上刻着“认识你自己”的箴言,开启了人类探索未知的欲求。人类对于自身的认识,从未停止步伐,一如医学对于恶疾研究所铸就的一座座丰碑所见证的那样。在WCLC 2017启程之际,AME科学编辑走访十余位中国肺癌专家,进行会前深度访谈,记述一群抗击肺癌冲锋陷阵的战士们,他们如何醉心于研发最新的武器,探索未知的敌营,奉献毕生精力不磋。他们或追思既往,予告诫;或微析当下,予鼓励;或构想未来,予倡导。邀赏此刊,与中国学者来一场赤诚相对,在共鸣与碰撞中掀起激烈的思维风暴,对酒当歌,是为人生之几何。

几个月以前,胡毅教授的团队正在进行一项临床研究,为探求可以延缓肺癌靶向治疗耐药的最佳策略。已设计了几组靶向与化疗联合的方案,研究开展初期,一种可以直接逆转靶向耐药的新药物问世了。胡毅说:“马上,剩下的几组试验就没必要设计了,哈哈,因为我们有更具倾向性的药物了,谁还在联合化疗啊,哈哈哈……”

接着,胡教授就用最新的NGS方法替代了研究初始设计的ARMS检测。他说:“随着检测技术的进步,我们研究的步子肯定就要快。下一步,智能化的Watson出来以后,就要将浩如烟海的数据留给机器去把握,人脑则要善于将灵光乍现‘突然抓到’。研究,一是要及时调整,二是要有前瞻性,花费大量的时间,就不值。”

这位,就是胡毅,中国人民解放军总医院肿瘤内一科的主任。

基础牢 思维活

胡毅跟着程书钧院士读博士时,肿瘤治疗的武器几乎只有化疗,肺癌的病理分类还没有现在这么细化,更没有针对某一靶点的个体化治疗。在设计研究课题时,他发现,基于现有临床资料,无法知道化疗对哪类病人更有效或无效,那么,临床中如何筛选病人?什么样的病人会产生化疗耐药?

关于化疗耐药的内在问题,胡毅想到了DNA状态分析。当时DNA测序技术远没有现在先进,需要在显微镜底下看染色体,比对软件更是很粗糙。“拿着染色体的图,天天看,中午、晚上看,只要有时间就看。刚开始完全分辨不出谁是谁,觉得都是片断,后来,突然就能分清是第几条染色体了”,胡毅教授这样说。通过制片技术,在高倍显微镜下看清染色体,需要非常高超的压片技术、染色体核型分析技术经验,以及极强的耐心才行。

胡毅教授的博士课题,最终结果不错,提示可能具有相关性。他认为,这个技术好多人开展不了,是因为不认识染色体。后来,跟着刘又宁教授博士后工作时,有了microRNA高通量检测技术,他沿着博士课题继续设计,申请到了国家自然科学基金,那也是他的第一桶金。当然,现在看来,当年的这些工作,为后来的研究工作打下了坚实的基础,胡教授自己说。

采访中,胡毅教授几次提到“灵感”,我们问他,怎么就能“灵光乍现”。原本沉浸在轻松回忆中的胡教授,突然沉下心,说:“可能也是因为总思考,要不想的话肯定是没有了。”

近几年来,胡毅教授带领团队在肿瘤免疫治疗领域,做了前瞻性的尝试并取得了显著的研究成果。提及这些成绩,他认为,“这也是基于中国人民解放军总医院前辈们在该领域的多年积累。解放军总医院做肿瘤免疫治疗的时间相对比较长,早在2004年,焦顺昌主任就已经开始做肿瘤免疫治疗了,当PD-1单抗在其他医院仅有几例病人的时候,解放军总医院已有上百例病人了。因此整体来说,我们对最新免疫治疗理念的接受会更快一些。”

关于肿瘤突变负荷(TMB)与免疫治疗的关系,2016年,国际最新研究结果——TMB高的病人更容易从免疫治疗中获益公布,然而,在这之前,2015年胡毅教授就已在几十例病人的全外显子检测结果中发现,TMB与PD-1单抗的疗效存在一定关联。

胡毅教授看到文献中提及,TMB高的病人,不容易从单一驱动基因的靶向药物中获益。并且,他还注意到,吴一龙教授也曾经多次在会议上提到:有些肿瘤比较傻,有些肿瘤非常复杂,比较傻的(又叫好的肿瘤)更容易从靶向药物中获益,而复杂肿瘤的突变非常多,很难找到真正的驱动基因。还有,肺癌的TMB较高。“想到所有这些,决定在TMB高的病人身上,尝试用免疫治疗,并作为制定治疗策略的依据之一”,胡毅教授说。显然,实际结果是这部分病人果然能从免疫治疗中获益。

“任何知识的掌握、理解都是基于对问题的深入思考,当然要‘见’到很多东西,凭空想肯定是不行的。”

胡毅教授 

前瞻 敏锐

读最前沿的文献、关注最前沿的技术,是胡毅教授繁忙日常工作中的重要一项,他说:“跟以前相比,现在获取信息方便多了,只要想学,就可以不断获取知识。并且有些研究有连锁反应,一旦发现,会有一堆相关文献。你看就可以了,看了,就会激发想法。”

在肿瘤免疫治疗相关的基础研究和临床研究方面,最开始,胡毅教授是带领团队“跟着文献走”,现在,他们已经可以独自创新性地设计研究,并且研究的结果能够对整个学科发展做出一些贡献了。目前,团队正在进行的研究课题之一——免疫靶向药物疗效预测指标,即,细胞因子筛选下的T细胞表面细胞因子检测对应临床疗效的关系,在世界范围都是引领性的。

为了能迅速将研究成果转化为实际效益,给病人带来好处,胡教授团队会开展贴近临床的基础研究,即转化医学研究。甚至在研究开展的过程中,一些阶段性的数据总结,已经可以提前指导临床,帮助及时规避风险,解决病人的问题。

“大家这么忙还做科研,做的东西得都是实际的,能给病人带来好处,不能够仅是为了完成论文。”胡毅教授说,“能给病人带来好处,也能对治疗策略进行验证,并会增强对下一个病人治疗的信心,使下次的研究更加深入,肯定是这样。”

“不关注最前瞻的文献,怎么治病。”在胡毅教授看来,让每一个病人得到最好的治疗,把最新的手段和理念用在临床,这是我们国家大型研究型医院医生应该拥有的品质。

2007年,抗肿瘤血管生成药物刚刚在国内应用,中国人民解放军总医院来了一个早期胃癌病人,术后接受辅助治疗。病人经济条件不错,要求尝试最新的抗肿瘤血管生成药物,用药2个周期,病人出院第2天,从咳血很快发展到消化道出血,最后抢救无效,死亡。那时,国内还没有该药的死亡病例。胡毅教授得知病人突然“到处都在出血”后的第一反应是,“肯定跟这个药有关系,药物对血管内皮有影响”,胡教授说,“当时觉得自己对这类药物比较敏感。我刚接触到这个药物的时候,深入研究过。”

当时,对新的药物,无论从药物机制、药物代谢以及可能的不良反应方面,胡毅教授都进行了系统研究,包括研读最新文献。究竟药物如何给病人带来好处?用药的潜力?详细研究了药物的作用机制。胡教授认为,“医生具有良好的科研思维和系统培训非常重要,要有追根溯源的习惯,不能不求甚解。尽量在所能够理解的范围内,思想触觉能够达到的范围内,能够再深一些。肯定是要这样的。”

2016年,胡毅教授到哈佛医学院进行学术交流

事实上,在肿瘤治疗的实际临床中,通常会联合用药,利用“组合拳”能够延长耐药时间、增强疗效。“现在的治疗手段不会是单一的,单用化疗或者靶向药物可能是不行的”,胡毅教授说。

那“组合拳”提高疗效的机理是什么?

在肺癌治疗的实际临床中,往往会有靶向药物与PD-1单抗联合治疗、CTLA-4单抗和PD-1单抗联合使用的情况。为了让治疗真正实现靶向性,解释“组合拳”疗效增强的内在原因,胡毅教授团队正在抗体平台上设计新型抗体组合,增加免疫细胞的识别性——PD-1抗体基础上增加EGFR抗体,即双抗;在CTLA-4单抗和PD-1单抗基础上,再加EGFR抗体和VEGF抗体,即四抗。

解放军总医院的抗体平台是早年郭亚军教授创建的,现在,胡毅教授带领团队已将其打造成了一个新型的研发平台。正在将临床中发现的问题和想法付诸于这个平台,进行“新型多靶向抗体研发与抗肿瘤活性探索”的研究,希望将来真正能在肿瘤治疗上获得有时效的抗体。

2017年世界肺癌大会上,胡毅教授团队将有3篇肺癌免疫治疗方面的poster展示。

执行力

2015~2017年,不到2年间,胡毅教授带领团队,一口气拿下了全军首个国家重点专科军队建设项目,成立了内镜手术室和肿瘤重症监护室。在各方面具体实践上,胡教授更是身先士卒,带领团队取得了突飞猛进的发展。

在胡毅教授刚接手解放军总医院肿瘤内一科“大管家”的时候,他就认为,科室在前辈们的引领下,创造了不少成绩,做了很多工作,积攒了一些文章,但是,因为肿瘤内科起步晚,人员比较年轻,还没进入到国家重点专科的序列里。“现在,科室的科研能力在极速提升,我想我们应该有能力冲击国家重点专科项目。当时,全科室集中一切力量申报,真的拿下来了。”似乎早就有了定论,胡毅教授昂着头,说的干脆利落。“我们是全军第一名,并且是仅凭一个科室之力,后两名都是集中了10个科室的力量。自豪感是有的,觉得我们终于站到了序列里,感到非常荣幸。”胡教授接着说。

“成为国家重点专科以后,国家给予了大力支持,为后来内镜手术室的建立打下了基础。”

在胡毅教授看来,尤其对于很多肺部肿瘤的病人,如果肿瘤恰好长在大气道,不进行处理,会马上窒息,还谈何系统治疗。只有先帮助病人度过眼前的难关,才能创造系统治疗的机会。但是,传统观念认为,肿瘤病人生存期短,没有必要进行内镜治疗。如果把病人转到外院做手术,对于急重症病人来说,中转过程,变数太多,可能会耽误病人的治疗时机,也会让病人对治疗失去信心。

胡毅说:“什么事情都要求别人,不是解放军总医院的风格”。他想自己建立内镜手术室,刚开始,几乎没有人支持。胡毅教授回忆起当时的心情:“可能有人不理解肿瘤和呼吸领域疾病的不同,呼吸疾病重在诊断,而肿瘤是重在治疗。”

利用国家重点专科项目基金,胡毅教授带领团队,将内镜手术室建立起来了。之后,医院看到了内镜手术室带来的效应,投入了一部分资金。

“我们一下子就起来了。现在,气道的所有手术,我们都能做。这种治疗是起死回生的效果,有救人一命的感觉。”胡毅教授说。

然而,内镜手术等局部治疗以后,如果没有呼吸机,病人就马上会黏膜水肿,呼吸功能受到重大影响。如果没有重症病房让病人渡过难关,后面的系统治疗仍然根本谈不上。比如,有些肺癌病人,肿瘤堵在了小气道,就必须把气道打开,用儿童气管插进去,才能维持通气,不然,病人就憋死了。因为需要机械通气等的辅助,这些过程在普通病房完成不了。往往,这类病人后期是有治疗机会的,化疗很可能快速让肿瘤崩解了,病情好转。

“为什么要建肿瘤重症病房?就是为了解决像这样的病人”,胡毅肯定地说。

“在肿瘤重症病房的监护下,护理、支持治疗跟上以后,我们能够让病人获得后续系统治疗的机会。肿瘤重症病房在全国是第一家,刚刚建立起来时,好多人觉得我们瞎弄。”为了得到更大的支持,除了国家的资助,胡毅教授还要到处“化缘”,跟医院申请资金。

身先士卒,亲自为病人做内镜手术(前排右二为胡毅教授)

国际化的爱

胡毅教授建立肿瘤重症病房的初衷,是希望能够让重症病人度过难关以后,拥有能够从新治疗手段中获益的机会。

胡毅教授认为,“生命是一步一步走下来的,如果一开始有了机会接受治疗,获得生命的延长,以后就有可能从未来最新的治疗中再获生命的延长,一步一步延展,就有可能获得更长期生存的机会。然而,这种机会,源于病人愿意接受治疗,否则,当时就没有了机会。”他觉得,如果肿瘤科医生没有这样的观念,不鼓励病人接受治疗,进而接受更新的治疗,那就没有了后来生存期的进一步延长。

在胡毅教授的病人中,有的晚期病人最开始接受的是化疗,后来出现了靶向药物,又接受了从一代到三代的EGFR-TKI靶向治疗,最长生存期可达到8年。这部分病人,如果当时放弃化疗,就没有了后来的长期生存。临床中,胡毅教授除了鼓励病人接受治疗,也会鼓励病人接受治疗带来的不良反应。

谈起胡毅教授看病,科室的年轻医生说:“胡主任对每一个患者都非常耐心,细致地讲解。思路清晰、判决果断,他为病人制定的方案是非常个体化的,同时又是与国际接轨、最前沿的治疗方法。”

近十年来,肿瘤的治疗每年都在进步。这也是身为肿瘤内科医生的胡毅教授之切身感受。“二十年前,肿瘤的内科药物几乎只有化疗,病房的楼道里,都是病人化疗后走路的痛苦状况,基本只能‘凑合着治’。十年前,三代化疗药物和能够有效降低化疗不良反应的药物出现,给治疗带来了很大进步,医生突然觉得‘化疗好打了’。从那时候起,我们逐渐敢跟病人说:不治,只有一条路,但是治疗可能有两条路。”

胡毅教授为病人检查

在跟病人接触的时候,胡毅教授还特别注重对病人进行心理上的疏导。他认为,多数肿瘤病人会伴有心理问题,因为肿瘤与长期抑郁状态是有关的。他主张,让病人知情。如果病人不知情,可能使他认为自己“病特别重”,会放弃治疗。反而,如果告诉他真实病情,并告诉他“治疗机会很大,有可能治愈”,他会觉得有希望。“绝症本身并不是绝望,如果不诱导病人,他很快就不行了”,胡毅教授说。

亦师亦友

“胡教授能关注到每一个学生的科研课题,对我们进行耐心指导和督促。他跟学生相处的时间非常长,每个周末基本都在科里。他还会创造机会,带领我们参加大型学术会议,让我们在专业上增长见识”, 科里主管医生张帆说。

科里年轻人都笑称“进入肿瘤内科跟着胡主任学习,像重新找到了中学的感觉,有一个凝聚力强的集体,有一个严格又亲切的班主任。”科里的陶海涛医生说:“在生活中,胡主任非常亲切又富有人格魅力。他不仅自己非常热爱体育活动,同时也带领我们一起锻炼,组织球赛等,既锻炼了身体又增强了科室的凝聚力。我们生活中遇到什么难题也都愿意与胡主任交流,倾听他作为一个长辈的建议。”

胡毅教授感叹,当自己还是青年医生的时候,是从老师们身上学到了从医之道、科研经验,所有的成长和成绩都要拜托当年老师们的培养。才刚刚脱离“青年”的他说:“我们都是从青年过来,如今,作为老师一辈,我希望能把工作做得更好,让更多青年医生尽快脱颖而出。时代对青年医生提出了更严格的要求,发展是每个青年医生最大的渴求,我希望能为他们创造更好的、良性公平竞争的平台,让他们发展的环境更加宽松。”

胡毅教授非常重视培养青年医生们对知识的追求。同时,他认为,良好的运营和管理机制可以把人为作用更加放大化,培训更加规范化,这对青年人的管理和培养计划也非常重要。

“学医是要经过非常艰苦的培训的,现在孩子的成长不太容易,我们也呼吁国家层面能给他们更好的成长环境。”胡毅教授说,“医学的进步是惠及社会的,人才培养出来是能回馈社会的,我觉得,我们应该有这样的胸怀。”

胡毅教授在指导年轻医生

 对话•胡毅 

  • AME: AME Publishing Company

  • 胡教授:胡毅

AME:“精准手段”之前的肺癌精准治疗是指什么?现在呢?难度主要是什么?

胡教授:现在肺癌的治疗,已经可以精准到根据基因表型、分子分型来决定治疗。检测范围除了可以检查基因类型,还可以对整个外显子做检测。除了能够根据基因突变选择靶向药物之外,随着对肿瘤突变负荷检测技术的发展,还可以考虑选择免疫治疗。

以非小细胞肺癌EGFR-TKI类药物的耐药处理为例,之前是根据临床现象进行精准治疗。根据局部现象,可以将疾病进展分为局部进展、缓慢进展和全面进展。局部进展,继续应用EFGR-TKI,同时联合局部治疗,如放疗、手术等;缓慢进展,进一步观察症状、耐受情况等,再改变治疗策略;全面进展,可能会涉及到药物调整。当时,这是大家的共识。事实上,那时候,精准治疗已经呼之欲出了。

今天,在精准治疗的技术条件下,要想在每个病人身上真正实施精准治疗还有难度,主要是因为,二次活检、多次活检的有创性,并不是所有情况下都能耐受的,同时对医生的技术也是非常大的考验;液体活检与组织活检的标本之间并非百分之百匹配;国内,在精准检测方面的行业标准还不规范,可重复性相对较差,非常考验技术人员和医生对数据的处理能力。

但是,时代的车轮在不断滚,发展在不断继续,肯定是一年比一年好。比如,超声引导穿刺技术、CT引导穿刺活检技术和内镜下活检取材技术等,都是先进的辅助手段。

AME:肺癌精准治疗未来的方向如何?

胡教授:现在的精准医学已超出了刚提出时的范畴,正朝着精确打击肿瘤的方向发展——高打击效率,同时良好保护正常组织。各种治疗手段都是基于这样的理念。希望将来的内科药物仅作用于肿瘤细胞,对正常细胞的影响降到最低;希望药物对肿瘤细胞的作用,精准到细胞传导通路上,找到导致肿瘤不断恶化的分子环节,进行点对点治疗——这是精准治疗,是未来的方向,能真正解决问题。

精准治疗,在肺癌中体现的更为充分。肺癌领域最成功的研究之一是EGFR-TKI和ALK抑制剂,一代、二代、三代,甚至四、五代EGFR-TKI已在迅速地研发过程中。AZD9291显然比一代、二代的EGFR-TKI所解决问题更多,生存期获益更长。江山代有人才出,更新的药物给病人带来的获益更大。发展就是这样,不要说更新的药物一定放在后线用,以后,一定会放在一线使用。将来,肯定是“新人”占据着“江湖”的地位。

AME:生物标记物是肿瘤免疫治疗中的难点,这方面研究,未来的方向是什么?

胡教授:目前看来,对于优选人群来说,免疫治疗已经能够对肿瘤细胞起到碾压式控制的效果。但是如何找到真正的免疫靶标?还找不到。

PD-L1可以作为一个免疫生物标记物,但不覆盖所有的免疫治疗;TMB是可能的潜在生物标记物,但TMB高的病人不一定都能从免疫治疗中获益,仍是概率事件。现在看来,只有找到能够激发免疫效应的真正抗原——肿瘤新生抗原(new antigen),才能真正提高免疫治疗的精准性。当然,随着将来的发展,new antigen有可能还要更新。

目前看来,突变负荷大的病人new antigen出现的机率会高,也是概率事件。免疫治疗的生物标记物就像是警察,肿瘤就像是小偷,“有经验的警察”筛选能力会比较强,不容易遗漏“小偷”。在犯罪环境里,可能只需要1个有经验的警察,就可以抓捕所有小偷。如果new antigen出现以后,能作为生物标记物,那么,对应的免疫治疗就可能会做到将肿瘤一击打中。

AME:您已经积累了500例免疫治疗病例,这对于目前免疫治疗的临床研究来说,意味着什么?未来,您打算基于这些病例开展哪些工作?

胡教授:我们做免疫治疗的病例都非常宝贵,接近500多例,单中心这么多是非常少见的,在美国有很多病人参与临床试验,但单中心几乎不可能达到这么多病例。

这500多例病人,我们前后都在做相关检测,要求每一个病例都要跟踪,希望从中找到免疫的规律。现在,究竟哪部分病人能从免疫治疗中获得好处,哪部分病人会引起严重不良反应,没人知道,现在的靶标还远远不够。

尤其,如何才能提前预警可能出现严重免疫毒性反应的病人,这是急迫需要去研究的问题。在临床中,发现免疫毒性反应比较大的病人效果也会非常好,但是,经常会出现“肿瘤还没有来得及缩小,人就没了”,来得相当凶险。因此,

关键是如何掌握“度”——既能保住病人活下来,有比较好的生活质量,又能够规避免疫治疗的风险,获得疗效。

有人讲,我们是“弯道超车”,其实谈不上。主要是因为,刚好新药问世,刚好我们有丰富的病例资料可进行总结。在病例资源方面,中国的医生有得天独厚的条件。

AME:如何才能充分发挥国内病例资源的优势?

胡教授:我们虽然有很多病例资源,但是没有很好的数据库,没有转化为数据。这跟整个国家的发展和病人的意识有关。在国内,三级以上的医院,虽然看起来是“庞然大物”,但也解决不了中国病人的根本问题。我们的县级医院星罗棋布,有大量的病例资源,但技术条件差,人员培训水平差,会有很多病人流失掉。

各个医院都有各自的数据库,但是没有形成全国范围的。国内很多病人还意识不到配合医疗数据的积累和完善是非常重要的事情,在国外,病人把配合医生进行随访和数据收集看作是公益事业,他们认为这在将来能够惠及个人。美国的Mayo诊所,妇科92%以上的病例都纳入到了临床研究,其他科室也基本都能达到87%。而我们在这方面还远远低于国外水平。

采访最后,我们问胡主任,您要兼顾肿瘤重症病房,又是大主任,又是临床,又是科研,平时怎么协调这么多的事情?

“哦,对(问得好)。我也不知道,哈哈哈。确实是,好象干得多了点,可能,一是我有这个心情,二是身体储备还可以。哈哈……”

“主任被称为超人”,一旁的年轻人说。在办公室,胡毅教授只要有空,就会活动一下。他办公室里摆着几个哑铃。

“健身是一种习惯吧,因为你需要超负荷去工作。作为一个大科主任,医教研,包括护理的事都得做,事情相当多,确实觉得挺累,但是累并快乐着。”最后胡教授语气有点儿沉重地说。


采访:王仁芳、于苑、杨海晨 AME Publishing Company

成文:王仁芳 AME Publishing Company

视频剪辑:麦雪芳 AME Publishing Company 

特别鸣谢:中国人民解放军总医院肿瘤内科张素洁、张帆、陶海涛医生为本文成文提供的支持

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