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WCLC 2017特刊 | 范云:专精于一,知难而进

Published at: 2015年第1卷第S1期

张开平
关键词:

WCLC 2017 特刊

  • 聚焦肺癌精准医学:专家面对面

古希腊神邸的门楣之上刻着“认识你自己”的箴言,开启了人类探索未知的欲求。人类对于自身的认识,从未停止步伐,一如医学对于恶疾研究所铸就的一座座丰碑所见证的那样。在WCLC 2017启程之际,AME科学编辑走访十余位中国肺癌专家,进行会前深度访谈,记述一群抗击肺癌冲锋陷阵的战士们,他们如何醉心于研发最新的武器,探索未知的敌营,奉献毕生精力不磋。他们或追思既往,予告诫;或微析当下,予鼓励;或构想未来,予倡导。邀赏此刊,与中国学者来一场赤诚相对,在共鸣与碰撞中掀起激烈的思维风暴,对酒当歌,是为人生之几何。

范云,浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任,主任医师,中国临床肿瘤学会(CSCO)理事,中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员,中国抗癌协会恶性淋巴瘤专业委员会委员,浙江省抗癌协会抗癌药物委员会副主任委员,浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员,浙江省医学会肿瘤学分会常委,浙江省胸部肿瘤诊治技术研究重点实验室(省级)核心成员,《临床肿瘤学杂志》等期刊编委。 

“专业和单位两个都是从一而终做了这么多年,我的体会是,医生这个工作很辛苦,需要很强的责任心,但苦中有乐的是它能不断地给你挑战、永远需要学习。”

“凡专精于一艺,必有动人之处”——《礼乐》。

这正是她的真实写照。

非医学世家、受父亲鼓舞而与医学结缘的范云,在1989年从温州医学院(现温州医科大学)毕业后加入浙江省肿瘤医院,从事肿瘤内科工作。一家单位,一个专业,一干就是28年。

“专业和单位两个都是从一而终做了这么多年,我的体会是,医生这个工作很辛苦,需要很强的责任心,但苦中有乐的是它能不断地给你挑战、永远需要学习。”

正所谓“有志事易,无志事难,知难不畏,绝壁可攀”,不惧挑战、喜欢迎难而上的范云,向非小细胞肺癌中发生率很高、令大家十分头疼的问题——脑转移,发起了研究。

2016年,她开展的有关NSCLC(非小细胞肺癌)EGFR突变阳性患者脑膜转移机制的研究,入选了WCLC(世界肺癌大会)的口头报告。“现在我们知道TKI对EGFR突变的NSCLC脑转移病人是非常有效的,但是没有解决的问题就是:为什么有的病人会发生脑转移而有的病人就不会出现脑转移呢?

 对话•范云 

  • AME:AME PublishingCompany

  • 范主任:范云

专精于一,从容不迫迎挑战

AME:您从毕业至今,在浙江省肿瘤医院、肿瘤内科工作已28载。是什么令您如此坚守?

范主任:回头看一看,原来我工作的时间已经这么长了,不知不觉就做了这么多年。有的时候看到学生这么年轻,难免会感慨“时间都去哪儿了”。

其实我当初学医完全是受我父亲的鼓励,他觉得医生救死扶伤,特别好。临床工作,我一开始就做肿瘤内科,医院也没有换过,就是从一而终吧。我的体会是,医生这个工作很辛苦,需要很强的责任心,但苦中有乐的是它能不断地给你挑战、永远需要学习。

图. 范云主任(右)前往国际知名肿瘤中心——MD. Anderson做访问学者

 

这种挑战是多方面的。比如说,一个疑难病例,你怎么样把他治好了,这是一个挑战;一个病人原来效果好但现在转移、复发了,你如何去想办法找到治疗失败的原因,让病情再次得到缓解,这又是一个挑战;另外,在学术方面,在专业技能的提高方面,是学无止境的,这是一个更大的挑战。

 

我觉得,如果喜欢有挑战性的工作,可以来做做肿瘤内科医生,因为它会不断地给你挑战。

知难而进,直击肺癌脑转移

AME:您入选WCLC2016口头报告、有关NSCLC EGFR突变阳性患者脑膜转移机制的研究,也特别有挑战吧?

范主任:一般普通人罹患NSCLC,脑转移的发生率约30%~40%,如果有EGFR等基因突变等就可能达到50%,那是非常高的人群了,所以脑转移是肺癌里面大家非常关注的一个问题。我们知道TKI(酪氨酸激酶抑制剂)对EGFR突变的NSCLC脑转移病人是非常有效的,但是没有解决的问题是:为什么有的病人会发生脑转移而有的病人就不会出现脑转移呢?

图. 范云主任在WCLC2016上做口头报告

肺癌脑膜转移是一种非常凶险的并发症,病情发展迅速,比脑转移更难治疗。患者一旦出现脑膜转移,如果没有一个有效的治疗手段,患者的生存时间是以月计的,大多数患者会在三个月内死亡。后来,我们就把研究聚焦在脑膜转移机制这块,想看一看那些EGFR有突变的人群经过了一代的TKI治疗后,为什么会出现脑膜转移。

我们把脑膜转移患者的脑脊液标本都留下来,同时,留下患者治疗前的组织标本。我们把这两种标本都做二代测序,比较两者在基因层面上有什么差异。结果发现脑脊液标本与原发组织相比,在细胞周期和DDR通路的相关基因上存在明显差异,这些基因的差异可能与脑膜转移存在一定的相关性。

接下来,我们还会再深挖下去,不管是基础研究,还是临床研究方面,我们还会做进一步的工作。比如,那些有脑转移的患者和不出现脑转移的患者,他们之间本身是不是存在着基因层面的差异。什么样的Biomarker可以预测哪些病人会出现脑转移。

AME:非常期待您的进一步深入研究。目前对于脑转移的NSCLC病人,治疗方面进展如何?

范主任:目前,NSCLC的脑转移治疗的研究进展主要分为药物治疗和局部治疗。

药物治疗方面。第一,以前对NSCLC脑转移的病人,没有有效的药物治疗,标准治疗就是全脑放疗。吴一龙教授牵头做的BRAIN研究发现无论是缓解率还是PFS,靶向治疗的效果都要好于放疗,这奠定了TKI在EGFR突变脑转移患者中的一线治疗地位1。第二,如果病人在TKI治疗中出现了脑转移,就牵涉到耐药机制方面的研究。在EGFR通路方面,最新进展是AURA研究2发现奥希替尼对于有T790M突变的脑转移患者有很好的疗效;ALK融合基因阳性的患者,目前常用的是克唑替尼,但由于它的血脑屏障透过率低,总体来说对脑转移的疗效比较局限。这方面的进展,目前最突出的药物是艾乐替尼。从J-ALEX研究3可以看到,艾乐替尼对脑转移有非常好的效果。第三,除了TKI以外,其他药物是不是也能对脑转移的病人有效。尤其是免疫方面的药物,如PD-1/PD-L1单抗,目前有一些亚组分析和II期的临床研究证实,这些药物对脑转移还是有一定效果,有不错的治疗前景。

有关局部治疗方面。以往脑转移基本采用全脑放疗,但全脑放疗有个不良反应,治疗以后病人认知障碍的发生率比较高。现在的基本共识是,我们把病人进行分类,是寡转移还是多发弥漫性转移。寡转移患者可以做立体定向放射治疗(伽玛刀治疗),如果能单纯用伽玛刀就不要加全脑放疗了。如果是多发弥漫性脑转移就需要全脑放疗。另有一个进展是有关无症状的EGFR突变的脑转移,最佳的放疗时机问题。目前在这方面只有回顾性分析的研究,没有前瞻性的III期随机对照研究。一些回顾性分析的研究结果认为,如果一开始就把全脑放疗加上,病人的总生存会好一些。这一方面现在还存在较大争议,我觉得未来还是需要III期随机对照研究来回答这个问题。

重多团队合作,从临床中来到临床中去

AME:临床工作、学术研究这些年,您最深刻的体会是什么?

范主任:在做脑膜转移这项研究的时候我有一个很深刻的体会,那就是多团队的合作。在脑膜转移这项研究里面,我们得到了北京协和医院的大力支持。他们团队和我们团队一样,一直在关注肺癌的脑转移问题,后来我们两个团队一拍即合,开展了一些研究上的合作。我们在标本上面有一些互通,不只是这一个研究,别的课题也都有合作。我觉得志同道合的多团队合作是非常需要的;特别是针对一些少见的分子亚型的研究。另外一个层面的合作是临床研究团队与基础研究团队的配合;每个人的专长是不一样的,尤其像肺癌的研究发展这么快,很多机制的探索,如果没有跟基础研究团队的合作,你很难去做真正的深入研究。像吴一龙教授带领的团队,在这方面就特别强大。

图. 范云主任(左)在WCLC2016上与吴一龙教授(中)、谢丛华教授(右)合影

说到合作,从临床层面去理解还有一种合作就是现在大家都在提的MDT团队。MDT团队现在非常普及,是临床工作的需要,也是病人治疗的需求。

我们医院的胸部MDT团队现在每周三上午会常规进行讨论,基本上是为了解决临床问题,比如有一位III期的非小细胞肺癌患者,我们定不下来先做什么治疗最好,大家就一起讨论。我们还有一种MDT团队讨论形式,叫网络MDT团队讨论会。网络MDT团队是把浙江省内很多医院的胸部肿瘤MDT团队通路网络联系在一起,各自把疑难病例拿出来,经过大家讨论给患者定出一个最佳的治疗方案。现在我们这个网络MDT团队有八个中心加入,定期展开交流、讨论和学习。

无论哪种形式,合作、交流都是非常重要的,比如我们去国内外参会,以及我们也主办一些大会,就是为了更好地开展合作和交流。

2015年,范云主任牵头举办了“首届肺癌精准诊疗钱江论坛”,图为范云主任(第一排,右六)与参会专家合影

AME:不管是学术上的,还是临床上的,合作模式都很棒。在临床与学术这一块,您们是如何进行结合、转化的呢?

范主任:在早期,我们团队主要聚焦在解决临床问题上,我们希望能够把从临床中发现的问题通过科学研究的方法加以解决。现在我们渐渐地把一部分精力放到转化研究上,从临床中发现问题以后,到实验室去探索问题的本质,然后再回到临床加以验证。

我们曾经做过一项研究,我觉得还是有一点意思的。在非小细胞肺癌化疗中最常用的一个药物叫吉西他滨,它的标准方法是在第1天和第8天用药。很多病人家离医院很远,他们就不愿意中间回去,然后就会占床位一个多礼拜,浪费临床医疗资源。我们就想:能不能把吉西他滨的第8天用药提前到第5天用?因为这样的用法在其他瘤种曾经做了一些检索。如果想把这种用药方法用到NSCLC的治疗,我们首先必须得解决两个问题。第一、吉西他滨在第1、5天用,它的疗效不会受到影响;第二,在第1、5天用,药物的毒性不会增大。然后我们就设计了一项II期研究,从药物代谢角度去看吉西他滨在第5天的时候,是不是已经完全清除了,如果完全清除,那我们第5天用的话毒性应该是不会叠加。再从临床上去观察,吉西他滨的第1、5天用药联合顺铂一线治疗晚期NSCLC的疗效及毒性如何,与历史数据去进行比较。从我们的II期研究结果来看,在用药后的第5天,患者血浆中基本检测不到吉西他滨及其代谢产物;吉西他滨的第1、5天用药联合顺铂治疗晚期NSCLC,其疗效和毒性与文献报道的数据相比无明显的统计学差异。

热爱阅读,时时不忘医者修炼

AME:除了临床和科研,您其他时间喜欢做些什么呢?

范主任:我很喜欢看书、听音乐,有空时会出去走走逛逛。

AME:您比较喜欢看什么方面的书呢?

范主任:我最放松的时候就是阅读的时候。比较喜欢看散文、杂文,有时也会看看小说。去年看的与医学相关的有三本书我觉得写的不错:《最好的告别》、《医生的修炼》、《医生的精进》,这三本书都是阿图·葛文德写的,我最喜欢的是《最好的告别》。

AME:这三本书也是和您的工作息息相关的。

范主任:对。这三本书对刚做肿瘤医生的新员工特别适合。在《医生的修炼》这本书里,作者把他的从医经历娓娓道来,谈到他的一些做肿瘤外科医生的心得体会,里面的不少话已经成了“金句”。除了谈经验、技术以外,他还写到,“现代医学不断发展,技术日新月异,真正的考验已不再单单是祛除病人的病痛,而是医生能否以将心比心的态度提供热情亲切的服务”。确实,在临床工作中,认真负责的态度非常重要,提供让人舒服的服务也我们的职责。

总是安慰,认真负责赢信任

AME:这样的认真,患者肯定特别认可、信任您。

范主任:很多病人来看门诊,一进门就会说“我是冲着你来的”,或者说“是我们村里XX介绍我来的”。所以说,我们对病人认真、负责,病人是能感觉得到的,他会推荐认识的病人还来找你。这个反映了病人对我们的信任。

AME:病人特别信任您,但肿瘤这个领域,不少的情况还是效果不好。您是如何面对和沟通的呢?

范主任:第一我们要不断去提高自身的专业水平,让患者得到最好的疗效,这是对自己的要求。另外,其实很简单,很多时候我们要去“开导”病人和家属。

我的原则是患者能够治疗的时候给病人积极治疗,给他一个治愈或者改善病情的机会。如果一个病人治疗的适应证不强,我会和家属沟通,让病人接受一些姑息及支持治疗,减轻痛苦。你耐心地跟他沟通,大部分病人和家属都是能接受的。我们都要理性地看待死亡,中国最缺乏的就是关于死亡的教育。大家都觉得谈死亡是不吉利的。再加上我们没有宗教信仰,很多人面对“死亡”时会很恐惧。美国医生特鲁多的名言概括得很好“有时去治愈,常常去帮助,总是去安慰”,医师很多时候要做的工作是去“安慰”。

展望未来,靶向免疫与控烟

AME:理性地看待,积极地改进。您对WCLC2017及未来肺癌领域的发展有哪些期待?

范主任:这次WCLC2017上,我们有6篇文章入选poster,主要是4个领域:NSCLC脑转移的治疗、EGFR TKI的耐药机制、EGFR少见突变的处理及PD-1/PD-L1单抗的联合治疗。

目前肺癌的研究主要集中在两个领域,一个是靶向治疗,一个是免疫治疗。我们非常希望在今年的WCLC会议上看到这方面的最新资讯。

最后,我想借AME出版社这个平台,呼吁重视、加强我们的控烟工作和环境污染的防治工作。肺癌方面,东西方最大的差异之一是发病率的差异,在美国等西方国家,肺癌的发病率已经明显下降,但是在中国,肺癌的发病率在持续上升。与肺癌发病相关的两个最重要的因素是吸烟和空气污染。所以,需要政府、个人都要重视控烟和空气污染的治理。

参考文献:

  1. Yang JJ, Zhou C, Huang Y, et al. Icotinib versus whole-brain irradiation inpatients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brainmetastases (BRAIN): a multicentre, phase 3, open-label, parallel, randomisedcontrolled trial. Lancet Respir Med,2017 Sep;5(9):707-716.

  2. Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al. Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFRT790M–Positive Lung Cancer. N Engl J Med, 2017 Feb 16;376(7):629-640.

  3. Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al. Alectinibversus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer(J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet,2017 Jul1;390(10089):29-39.


采访:张开平、熊芬,AME Publishing Company

成文:张开平,AME Publishing Company

特别致谢江苇妍,廖莉莉,宋纪松,许梦杨对本文的大力帮助

WCLC 2017特刊链接:http://jtd.amegroups.com/issue/view/257

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