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WCLC 2017|王亮:立体定位放疗和手术治疗对于早期非小细胞肺癌的meta分析

Published at: 2015年第1卷第S1期

王亮
关键词:

编者按:第18届世界肺癌大会将于2017年10月14日-18日在日本横滨召开。北京大学肿瘤医院胸外二科杨跃教授团队的王亮将展示“立体定位放疗和手术治疗对于早期非小细胞肺癌的meta分析”的壁报,请看以下壁报摘要。

作者:王亮,北京大学肿瘤医院胸外二科;导师:杨跃教授。

目的:为非小细胞肺癌治疗提供有利的选择,本研究对立体定位放射(SBRT)治疗和手术治疗的结局进行meta分析。

方法:从PubMed和Cochrane library提取文献,然后对纳入文献的质量进行评估。所有统计学分析采用Stata 11.0进行分析。效应值采用风险率(RRs)和95%置信区间(CI)表示。异质性分析采用Q-统计量和I2进行检验,发表偏倚采用Egger test进行评估。

结果:共有12篇高质量的文章纳入本研究。SBRT与手术相比,两组之间的1年总生存率无显著差异。手术组的3年总生存率显著高于SBRT组 (RR = 0.78, 95% CI: 0.63 - 0.97)。此外,手术(总)和肺叶切除术(亚组)的5年总胜率均显著高于SBRT组 (RR = 0.69, 95% CI: 0.52 - 0.91;RR = 0.58, 95% CI: 0.47 - 0.72。 SBRT组的3年局部复发控制率显著高于手术治疗(RR = 1.11, 95% CI: 1.01 - 1.22), 但是其5年远端复发控制率却显著低于手术组(RR = 0.87, 95% CI: 0.76 - 0.99)。

结论:与手术相比,SBRT组在早期非小细胞肺癌的局部复发的控制效果较好,但是其总生存率却显著低于手术治疗。但是,仍需要进一步的设计严谨的大样本量的分析来验证和确认这些结论。

关键词:立体定位体部放射治疗;手术;非小细胞肺癌NSCLC;meta分析;总生存

前言

到目前为止,肺癌是世界发病率最高的恶性肿瘤,占所有恶性肿瘤死亡率的18% [1, 2]。根据2016年的发病情况,Siegel等人预测约有224390肺癌新发病例,其中158080病例死于肺癌[3]。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要类型,约占肺癌总数的85%左右[4]。受诊断方法的限制,大部分的NSCLC在确诊时已经发展到了中晚期,很多病例都不能被手术治愈[5]。相应地,他们的预后也比较差。与此同时,尽管大多数的早期的NSCLC(I期和II期)都能够通过传统的手术切除而获得治愈,但是他们的5年生存率只能达到60% [5,6]。因此NSCLC患者的预后仍然还有更大的提升空间。

近年来,立体定位体部放射治疗(SBRT)已经成为不适合或者不愿接受手术治疗的早期NSCLC患者的首要选择 [7, 8]。一些回顾性的研究表明SBRT的局部控制率可达到85%以上[9-11]。但是,也有一些meta分析用来进一步确认SBRT的治疗效果,但是最后的结论仍然存在争议,且其随访时间主要集中在3年以内[17, 18]。

根据上面提供的信息可以知道SBRT在治疗早期NSCLC的效果仍存在一定的争议。因此,在已发表文章的基础上,本研究采用meta分析重新对SBRT和手术治疗早期NSCLC的效果进行研究。同时,将随访结果的研究延长至5年。通过这个meta分析,我们希望能够发现对早期NSCLC的治疗有用的新的信息。

方法

检索策略

在本研究中,通过PubMed,Embase中提起研究相关的文章,提取截止日期为2017年02月11日。检索策略设计为:“立体定位体部放射治疗”或“立体体部放射治疗”或“SBRT”和“手术”和“非小细胞肺癌”或“NSCLC”或“肺癌”。

筛选标准

纳入符合以下条件的文章:(1)文章设计为随机对照实验(RCTs)或者倾向分数符合观察类研究;(2)病人年龄>18周岁且患有早期NSCLC;(3)对RCT实验,病例组患者接受SBRT治疗,对照组患者采用手术治疗,包括肺叶切除和局限性切除(SLR);和(4)病人预后包括1, 3或5年预后指标中的一个或以上:a)总生存率(OS rate),b)局部复发控制率(LGRC rate),和c)远端复发控制率(DRC rate)。同时,排除符合以下条件的文章:(1)综述,评论或者信件;(2)重复发表;(3)一组数据用于多个研究之中;或(4)文章数据不能提取或者不能用于meta分析。

数据提取和质量评估

根据筛选标准,浏览文章并根据之前设计的表格提取数据。需要提取的信息包括第一作者,发表日期,研究地域,研究对象年龄和性别,样本大小,治疗方法,医学结局等。

本研究中,采用Well等人设计的专门针对的非RCT研究的九星系统量表对纳入的文献进行质量评估[19]。这个量表以队列研究的“队列筛选”,“队列可比性”和“结局评估”三个标准为依据设计的。表格内容总分为9分。评估分数≥7为高质量文章,介于4和6分之间为中等质量,4分以下的为低质量。

统计学分析

在本研究中,采用Stata 11.0进行统计学分析。效应值采用风险比率(RRs)和它的95%的置信区间(95%CI)进行表示。异质性采用考克兰Q统计和I2检验进行评估[20]。P <0.05和/或I2 >50%认为具有显著异质性,合并效应值采用随机效应模型进行评估;否则,P >0.05和I2 <50%认为无显著异质性,合并效应值采用固定效应模型进行评估。根据手术方式不同进行亚组分析,发表偏倚采用Egger's检验进行评估[21]。

结果

文献提取

本研究共筛选到1948篇文章,其中PubMed中1478篇,Embase中437篇和考克兰图书馆33篇。提出重复研究后剩下1897篇文章。随后,对题目和摘要进行浏览后,1870篇文章被剔除。然后,阅读剩余27篇文章后排除15篇,包括10篇没有有用的结局,2篇没有趋势匹配,2篇重复纳入患者和1篇单一随访研究。最后,共有12篇文章纳入此meta分析[22-33]。

纳入研究的特点

在纳入的12篇文章中,文章的基本信息总结在表1中。共有11个回顾性队列研究和1个RCT研究纳入本研究。文章的发表年限为2010年到2016年。同时,纳入的所有患者的肿瘤分期都是I期。因为纳入文章中有2个倾向性得分匹配的研究(SBRT vs. 肺叶切除 和 SBRT vs. SLR)。

质量评估

依据Well等人提供9星系统评分表,11篇队列研究的质量评分均≥6分(表2)。同时,唯一纳入的RCT由于随机化、分配、结局测量等方法学偏倚比较低,属于高质量研究。

NSCLC患者总生存率的meta分析

由于部分文章未能指明手术的方式,因此,手术组分为手术,肺叶切除和SLR三组。在这些纳入的研究中,6篇文章报道了患者1年内的总生存率。由于这6篇文章没有明显的异质性(P = 0.43, I2 = 0.00%)。因此,采用固定效应模型对这6篇文章的合并效应值进行计算。合并结果显示SBRT和手术组(RR = 1.03, 95% CI: 0.97 ‒ 1.11, P = 0.346)以及SBRT和肺叶切除组(RR = 1.01, 95% CI: 0.94 – 1.07, P = 0.852)患者的1年总生存率无显著差异(图2)。

同时,共有11篇文章研究了患者3年的总生存率。异质性检验发现P <0.001和I2 = 80.3%,因此采用随机效应模型计算合并效应值(图3)。根据这些分析,手术组患者的3年总生存率显著高于SBRT组(RR = 0.78, 95% CI: 0.63 – 0.97, P = 0.028)。然而,SBRT和肺叶切除术(RR = 0.75, 95% CI:0.51 - 1.11,P = 0.152)及SLR(RR = 0.65, 95% CI: 0.41 - 1.03, P = 066)之间无显著差别。采用Egge's检验对这11篇文章进行发表偏倚检测后并未发现显著发表偏倚(P = 0.245)。

此外,共有7篇文章报道了患者的5年总生存率。异质性检验发现P = 0.400和I2 = 3.4%,因此选择固定效应模型。这些评估发现,手术组(RR = 0.69, 95% CI:0.52 - 0.91,P = 0.009)和肺叶切除组(RR = 0.58, 95% CI:0.47 - 0.72,P < 0.001)患者的5年生存率均显著高于SBRT。然而,SBRT和局部切除之间无显著的统计学差异(RR = 0.52, 95% CI:0.25 - 1.06,P = 0.071)(图4)。

NSCLC患者局部复发控制率和远端复发控制率的meta分析

本研究中对1年,3年和5年的局部复发控制率和远端控制率也进行了研究。在这些研究中,SBRT组3年的局部复发控制率显著高于手术组(RR = 1.11, 95% CI: 1.01 - 1.22,P = 0.030) (图5),但是合并的SBRT的5年远端复发控制率显著低于手术(RR = 0.87, 95% CI: 0.76 - 0.99,P = 0.034) (图6)。其他组间比较并未发现其他显著差异(P>0.05)。

讨论

在本研究中,共纳入了12篇高质量的研究SBRT和传统手术治疗早期NSCLC患者的总生存率、局部复发控制率的文章。根据分析结果,SBRT与手术的1年总生存率无显著差别。显著差异只在SBRT和手术的3年总生存率,SBRT和手术的5年总生存率和SBRT和肺叶切除的5年总生存率。

SBRT是一种放射疗法能够通过发射高剂量的射线限制肿瘤体积[15]。单一中心的研究结果和放射治疗和肿瘤组的多中心研究结果均发现SBRT具有较好的局部复发控制率和总生存率[9, 13, 34]。在本研究中,1年的总生存率之间无显著差异,这个研究结果与Zheng等人[16],Solda等人[35]和Vestergen[36]等人的研究结果相同。同时,纳入文献之间无显著的异质性发现。因此,这个结果是可信的。但是在中期和长期的研究中,尽管SBRT的远端复发控制率优于手术组,但是SBRT的3年和5年的总生存率仍然低于手术,并且这个差异呈现一定的时间依赖性。在一个大型的回顾性临床对照实验中,Zhang等人发现手术的3年总生存情况优于SBRT[37],且这个结果也被Crabtree等人证实[26]。这些结果可能与SBRT在临床的使用情况不符。根据这些已经发表的文献,一些重要的风险因素可能会影响这些结果,包括肿瘤大小,放射剂量,放射毒性和其他并发症。

Stephans等人推荐3次60 Gy可以作为SBRT治疗I期 NSCLC的方案[38]。但是Onimaru 等人则建议当目标肿瘤体积<100cc时,可以采用4次55Gy的SBRT方案治疗T2N0M0 NSCLC[39],但是当目标肿瘤体积≥100 cc,这些剂量则需要调整成为4次50Gy[39]。此外,Trovo等人的研究指出尽管SBRT具有较好的局部控制效果,但是较为严重的细胞毒性也应该考虑在内[40]。在本研究中,我们也同样发现SBRT与手术相比具有较高的局部复发控制率,但是由于样本量较小,并未在其他组的比较中发现显著差异。然而,SBRT和SLR的3年和5年的总生存率,局部复发控制率之间并无显著差别,这与Matsuo等人的研究结果相似[28]。这个结果表明不同的手术方案在治疗早期NSCLC可能产生不同的解决。但是受样本量的限制,在后续的研究中仍然需要一个大样本量的分析。

在本研究还存在一些缺点。首先,尽管本研究纳入了一定量的NSCLC患者,但是由于亚组的信息不完善,这些分析结果并不稳定。同时,由于性别、年龄和其他变量的不完全,本研究中并未排除这些因素的影响。尽管如此,这个研究还是为我们提供了一个新的关于SBRT治疗早期非小细胞肺癌的信息。

综上所述,尽管SBRT在临床应用较多,且与手术相比具有较高的局部复发控制率,但是其中长期的生存情况显著低于手术治疗。受结果不稳定的影响,这些结果可能需要在一些设计严谨的具有高质量大样本的研究中进行进一步的验证。

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