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WCLC 2017|李安娜:de novo MET过表达的晚期NSCLC患者对克唑替尼的获得性耐药机制研究

Published at: 2015年第1卷第S1期

李安娜
关键词:

编者按:第18届世界肺癌大会将于2017年10月14日-18日在日本横滨召开。广东省肺癌研究所的李安娜医生将汇报“de novo MET过表达的晚期NSCLC患者对克唑替尼的获得性耐药机制研究”的研究成果,请看以下详细介绍。

目的:MET 14号外显子跳跃突变目前已被确认是一种MET活化的驱动基因突变,但是发生频率相对较低。MET过表达可作为预测克唑替尼疗效的理想生物标记物。但目前对于具有de novo MET过表达的肿瘤治疗的获得性耐药了解较少。

患者与方法:本前瞻性观察性研究纳入了33例自2013年1月至2016年1月接受克唑替尼治疗MET免疫组化过表达的NSCLC患者,评估23例入组患者疗效和生存数据。采用SP44抗体的免疫组化检测MET过表达水平,≥50%的肿瘤细胞为强染色强度定义为阳性。FISH方法检测基因拷贝数(KREATECHTM MET探针),按照Cappuzzo评分系统或MET/CEP7比值,≥5个拷贝数为阳性或MET/CEP7比值≥1.8(低≥1.8,≤2.2,中>1.2,<5,高≥5)为MET扩增。在基线时同样检测EGFR、ALK、KARS和ROS1 的基因状态。取基线和疾病进展时的活检标本使用下一代基因测序方法评估耐药机制。

结果:评估23例MET过表达的NSCLC患者疗效(4名女性,19名男性)。15例患者达到部分缓解(PR,65.2%),2例疾病稳定(SD),6例疾病进展(PD)。所有可评估疗效者均有cMET高表达,12例患者(52.5%)FISH阳性。意向性分析人群的无进展生存期和总生存期分别是3.2个月和13.2个月。MET IHC(100%+++)和MET IHC(50%++~100%+++)的患者中位无进展生存期分别是7.4个月(95%CI,4.5-10.4)和1.9个月(95%CI 0.9-2.9,P=0.053)。FISH阳性与FISH阴性的患者中位无进展生存期分别时8.2个月(95%CI,5.2-11.1)和1.3个月(95%CI 0.2-0.7,P=0.002)。 1例患者出现QT间期延长的3级不良事件。1例患者因间质性肺疾病死亡,不能排除克唑替尼的原因。其他发生频率较高的药物相关不良事件为1-2级,包括恶心(60.1%),纳差( 60.1%),呕吐(43.5%),乏力(47.8%),吞咽困难(21.7%),腹泻(27.1%)和视力损害(26.1%)。在2例患者中发现2种获得性耐药机制,接受克唑替尼治疗后进展的2例患者中发现MET D1228N突变和EGFR扩增。EGFR扩增的患者经西妥昔单抗与紫杉醇治疗后达到部分缓解。

结论:克唑替尼治疗de novo MET过表达的晚期NSCLC患者存在多种获得性耐药机制。MET基因的二次突变和EGFR的扩增可能为主要的2种机制。MET过表达可作为de novo MET阳性NSCLC的生物标记物。FISH法可更好地预测MET抑制剂的疗效。

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