国际进展(翻译稿)

Ⅲ期结肠癌的辅助治疗

Published at: 2014年第1卷第18期

Weijing Sun 1 , Daniel G. Haller 2
1 University of Pittsburgh, 5150 Centre Ave, 5th Fl Cancer Pavilion, Pittsburgh, PA 15232, USA
2 Abramson Cancer Center at the University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, USA
关键词: 结肠癌 辅助 化疗

为结肠癌患者制定辅助治疗的决策需要考量两个方面,选择合适的治疗方案以及识别具有复发危险(预后)而又最有可能从治疗中获益(预测)的患者。在本篇文章中,我们将讨论目前已有的III期结肠癌的治疗方案以及预后和预测标志物。总的来讲,我们目前对预测标志物的认识远远不及对临床病理和基因预后指标的认识,但了解预后有助于我们评估患者在治疗中所承受的最大风险(和可能的最大获益)并做出选择。需要注意的是,本文涉及到的临床试验中的患者都是经过严格选择的,这些患者能够完成临床试验并且接受了试验所设定的治疗和随访方案。在应用这些试验结果时,患者的情况越接近研究对象,所采用的治疗方法越接近试验中的治疗方案,那么他们所得到的获益与治疗毒性的情况就更可能接近试验中的结果。相反,如果患者的情况与临床试验中60岁相对健康的研究对象者相去甚远,或者治疗方案有很大的不同,这样与试验中的结果相比,则可能会得到较差的疗效和更大的毒性。这在老年患者中表现的尤为明显,将在其他章节予以讨论。

生物预后/预测指标

预后标志物独立于治疗而与癌症患者总体结局相关。预后标志物可以帮助识别那些有较高复发或转移风险的患者,而辅助治疗可以改善这部分患者的结局。另一方面,预测标志物会有助于患者具体治疗方案(如辅助治疗中的干预)的选择,从而为每个患者选择获益最大的治疗方案。

结肠癌在临床表现和分子发病机制中都表现出异质性,因此有必要识别预后因素和预测因素以评估复发的风险,为患者提供“量体裁衣”式的治疗方案。直至最近,TNM分期(表1)仍然是考虑辅助治疗方案时唯一可靠的预后工具(图1)(1)。临床上仍几乎完全基于T和N分期来进行治疗。为了改善结肠癌患者的预后,以及通过化疗降低患者复发风险,AJCC基于临床研究和流行病学研究的新证据每6年更新一次分期系统。例如,最新的分期将T4进一步分为T4a(肿瘤突破脏层腹膜)和T4b(肿瘤直接侵犯、粘附其他器官或结构);而基于SEER (Surveillance Epidemiologyand End Results)数据库分析显示出的不同生存预后,II期被进一步分为IIA期(T3NO)、IIB期(T4aN0)和IIC期(T4bN0) (2)。在TNM不断修改的同时,近年来涌现出了大量预后和预测治疗结局的分子生物标志物,但这些标志物仍需要大样本数据多变量分析严格评估和临床实施验证。

图1 参考文献(1)。(纵坐标)生存率;(横坐标)诊断后的时间(年)。

一般来讲,推荐淋巴结受累的结肠癌患者(III期)接受辅助化疗,这是共识是基于随机对照试验研究,SEER的数据,以及meta分析显示辅助化疗可以改善III期患者的无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。而有固有肌层侵犯而无淋巴结侵犯的患者(II期),一般认为辅助化疗可能对OS无明显改善,但有高危因素的II期患者除外。高危因素包括T4原发灶、肠梗阻或肠穿孔、活检少于12个淋巴结以及病理分化差(3)。II期结肠癌的预后指标和治疗的相关内容在本刊另一篇文章中有详细阐述。

研究表明许多基因改变是结直肠癌的预后指标或预测指标(4)。18号染色体q臂上杂合子的丧失提示较差的预后。其他有预后预测价值的基因改变包括发生在17p,1p,3p,4p,5q或8p染色体上的等位基因缺失,某些基因产物表达水平的改变(DCC蛋白、p53和p27klp1),ras和raf基因的突变以及参与氟嘧啶代谢的相关基因表达增加等,这些改变在II期和III期结肠癌之间有所不同。

高度微卫星不稳定性(MSI-H)由于DNA错配修复缺陷(dMMR)造成DNA重复序列内出现核酸的插入或缺失,是遗传性非息肉性结直肠癌综合征的特征。(详见本期Lynch等人的文章)。然而大多数情况下遗传性非息肉性结直肠癌是散发性的(~15%的该肿瘤是MSI-H,经常处于II期),与微卫星稳定性(MSS)结直肠癌相比,MSI-H被认为是提示较少发生转移和预后较好的一个指标(4-6)。

微卫星状态被认为既是一个预后标志物(基本被证实)也是以氟尿嘧啶为基础的治疗方案的预测标志物,因此在辅助治疗方案中有潜在临床应用价值。回顾性研究发现MSI-H (dMMR)-肿瘤患者有更好的总生存率。同时研究还提示MSI-H肿瘤患者可能不会从5-FU单药辅助化疗中获益(7-9)。而在III期结肠癌患者的治疗中,与5-FU单药方案相比,在5-FU治疗基础上增加奥沙利铂可以改善MSI-H肿瘤患者的无复发生存率(10)。III期结肠癌患者接受氟尿嘧啶为基础的辅助治疗后如果MSS肿瘤的18q等位基因保留或者MSI-H肿瘤的TGFb1II型受体基因突变,提示患者有较好的预后(11)。最近的研究还显示 18qLOH可能并不像人们以往认为的对预后有重要的预测价值(12,13)。

SMAD4是TGF-β信号通路中的一个重要的转录调节因子,已在临床前研究中被证实可影响结肠癌的发展。在小样本研究中发现,SMAD4低表达或缺失与结直肠癌患者较差的预后相关(14)。

对II/III期结肠癌分子和临床预后因素的综合分析是基于PETACC3试验。PETACC3试验是一项III期随机对照试验,共纳入了3,278例II/III期直肠癌患者,目的是评价伊立替康对5-FU/LV为基础的辅助治疗的影响(15)。研究获得了1,564例患者的手术切除标本,对FFPE(甲醛固定石蜡包埋)样本进行了Kras和Braf突变、18qLOH、MSI和SMAD4蛋白表达检测。结果显示MSI-H和病灶SMAD4表达缺失是独立的预后因素:MSI-H患者有更好的RFS (HR=0.54, P=0.003)和OS (HR=0.43, P=0.001),而SMAD4表达丢失的患者其RFS (HR=1.47, P<0.001)和OS (HR=1.58, P<0.001)较差。这一实验显示MSI-H和保留SMAD4表达的T3N1期结肠癌其预后与II期相似。一项德国的研究检测了caspase-8, caspase-9, 和凋亡蛋白酶激活因子1 (APAF-1)的表达,发现caspase-8和-9与较差的预后显著相关,Caspase-9可能是结肠癌的一个独立预后因素。一些研究还提示右侧和左侧肿瘤的基因谱存在差异(16),然而这些结果还需要进一步的研究来证。

正是由于结肠癌的预后和预测结局具有遗传异质性和复杂性,而基因表达谱(GEPs)代表着基因表达的特征,因此研究者将多个基因表达水平结合起来以确立某种特定的模式,然后对其进行评分或分级,以推测预后以及指导治疗。已经有许多GEP检测手段被开发出来,其中一些已经商品化,使用的方法为PCR法(反转录酶聚合酶链反应)测量RNA含量或加载不同基因标记的基因微阵列系统 (ColoPrint®, 18个基因表达谱; Oncotype DX®,7个预测基因和5个参考基因; ColonPRS®,163 个基因;GeneFX®,5个基因;OncoDefender-CRC, 634个探针组标记)。无论是FFPE组织、新鲜组织还是新鲜冰冻组织都可以用于检测(17-20)。因GEP检测有巨大的临床价值,其得到了较广泛的研究,且已经越来越多的得以商业应用,但是其最终的临床应用价值仍远未得到证实。值得注意的是,这些目前已商业化的检测手段之间没有检测基因组成上的重叠,且它们的商标标注为用于实验室检测(LDT),它们中没有一个已被FDA批准用于II/III期结肠癌的检测。需要前瞻性研究来证实基因表达特征检测是否可以改善健康状况。这包括基于GEP结果的可以改变目前的分类,识别低复发风险的患者以安全地的避免辅助化疗,以及识别可能从辅助化疗中获益或通过某一特定辅助化疗方案能提高生存率的患者。最近一个多中心前瞻性研究试图评价OncoTypeDX得到的“复发评分”对肿瘤学家给予II期结肠癌患者(T3且MMR-P)辅助化疗建议的影响。结果显示这一评分与45%的治疗建议改变相关(21)。一项来源于NSABP C-07试验的II期和III期结肠癌研究报道显示,相比于预先被定义为低复发评分(RS)组患者(39%的患者),高RS组患者(26%的患者)有更高的复发风险,HR=2.11,P<0.001。使用RS评价经5-FU治疗的患者其Cox模型5年复发风险,高、中、低RS分别为:II期9%(6-13%),13%(8-17%),18%(12-25%); IIIA/B 期21%(16-26%), 29%(24-34%),38%(30-46%);IIIC期 40%(32-48%), 51% (43-59%), 64% (55-74%)。RS未显示出与分期(P=0.90)或年龄(P=0.76)有相互作用。在不同RS组间,奥沙利铂的相对获益相近(interaction P=0.48),随RS增高,奥沙利铂的绝对获益增加(22)。虽然说大部分III期结肠癌患者均建议行辅助化疗,但或许可以考虑使用GEPs进一步确定IIIA期患者接受观察、氟尿嘧啶单药或联合治化疗的风险。

III期结肠癌的辅助化疗

在1990年之前,一系列检验效能较差的临床试验研究了当时唯一可用的药物—5-FU作为术后辅助治疗对III期结肠癌的疗效,结果显示患者不能从中获益。后来,Moertel等人使用5-FU联合驱虫药左旋咪唑,证实其疗效优于仅接受手术治疗组。INT-0035是一项较大样本的III期研究,它肯定了上述结果,提示氟尿嘧啶+左旋咪唑可使复发率降低40%(P<0.0001),死亡率降低33%(P=0.0007)。而左旋咪唑单独使用仅使复发率降低2%,死亡率降低6%(23)。这一治疗方案迅速成为了大多数西方世界的标准辅助治疗方法。然而,左旋咪唑在其中起怎样的作用并不清楚,可能与左旋咪唑作为生物化学调节剂增加了5-FU的细胞毒作用,这使研究者不禁疑问:什么才是最佳的治疗方案?为了回答这一问题,开展了至少有三项大型的随机对照临床试验—INT-0089,NCCTG研究和NSABPC-04(24-26)。这些临床试验得出了至少三项结论:(I)6个月治疗方案与12个月方案同样有效;(II)左旋咪唑不是方案的必要组成;(III)5-FU联合四氢叶酸(LV)与含左旋咪唑的方案同样有效。一段时间之后,出现了几种可供选择的治疗方案:5-FU推注/LV, 5-FU推注加输注/LV(LV5FU2)和卡培他滨单药方案(X-ACT试验)(27,28)。每种方案可以使高风险II/III期结肠癌患者的3年无病生存率(DFS)从只接受手术治疗的60-63%升高到联合辅助治疗的70-75%。

这之后,又涌现出了两种有效的细胞毒性药物—伊立替康和奥沙利铂,以及两种生物制剂—贝伐单抗和西妥昔单抗,这使得标准的单药方案受到了挑战。MOSAIC试验(奥沙利铂联合5氟尿嘧啶/四氢叶酸辅助治疗结肠癌的国际多中心临床实验)的结果报道至今已经10余年了(29),其以摘要形式报道时就已经改变了临床治疗,LV5FU2联合奥沙利铂(FOLFOX4)替代了原有III期结肠癌的标准辅助治疗方案。1,123例患者被随机分配,接受5-FU/LV治疗或FOLFOX方案。在中位随访时间37.9个月后,3年DFS(主要研究终点)LV5FU2联合奥沙利铂组为78.2%(95% CI,75.6 to 80.7),而LV5FU2组为72.9%(95% CI,70.2 to 75.7)(P=0.002,分层对数秩检验)。进一步结果显示,FOLFOX4和LV5FU2组5年DFS分别为73.3%和67.4%【危险比(HR)=0.80;95% CI,0.68 to 0.93;P=0.003】,6年总生存率分别为78.5%和76.0%(HR=0.84;95% CI,0.71 to 1.00;P=0.046),III期结肠癌6年总生存率在FOLFOX4组和LV5FU2组分别为72.9%和68.7%(HR=0.80;95% CI,0.65 to 0.97;P=0.023),而II期患者的OS在两组间没有差异(30)。

NSABP C-07试验在很大程度上支持了MOSAIC的结论。NSABPC-07在设计上分为 5-FU推注/LV方案与在此基础上加双周奥沙利铂(FLOX)两组(31)。在中位随访时间8年时,两组间OS未表现出明显差别(HR, 0.88;95% CI, 0.75 to 1.02;P=0.08),而FLOX在DFS上显示出优势(HR,0.82;95% CI,0.72 to 0.93;P=0.002)。奥沙利铂对OS的影响在不同分期的结肠癌间未显示出差别(P=0.38 for OS;P=0.37 for DFS),但在不同年龄组间显示出了显著性差异(younger than age 70 vs. 70+ interaction P=0.039)。奥沙利铂明显改善了<70岁组患者的OS (HR,0.80;95% CI,0.68 to 0.95;P=0.013),但是对于>70岁的患者无明显积极作用(Yotthers JCO 2011)。FLOX相比FOLFOX或是卡培他滨加奥沙利铂(XELOX)较少在临床使用。

X-ACT试验显示在III期结肠癌的治疗中,XELOX方案不劣于 5-FU推注/LV方案,由于口服治疗较静脉输注更令人易于接受,XELOXA试验得以开展(32)。III期患者被随机分组,分别接受XELOX(奥沙利铂130 mg/m2第1天+卡培他滨1,000 mg/m2,1-14天,BID,3周,共24周)或标准5-FU推注/LV方案。初级终点指标为DFS。3年DFS在XELOX组和FU/LV组分别为70.9%和66.5%。XELOX组较FU/LV组患者的总生存率HR为0.87(95% CI,0.72 to 1.05;P=0.1486)。XELOX和FU/LV的5年OS分别为77.6%和74.2%。这些试验的结果与MOSAIC和FLOX的结果具有可比性。

两项大型临床试验评价了II/III期结肠癌患者能否从伊立替康辅助治疗中获益。第一项试验在美国开展,它比较了5-FU推注/LV+伊立替康(IFL)方案与5-FU推注/LV方案(33)。1,264例患者被随机分配到此两组。初级终点指标为OS和DFS。两组间DFS和OS均无差异,但IFL组的毒性作用,包括致命性毒性明显增高。IFL方案的疗效在晚期结肠癌劣于FOLFOX(34),另一项名为PETACC-3的临床试验比较了LV5FU2+伊立替康与LV5FU2在III期结肠癌中的效果,考虑到MOSAIC试验的结果(III期 FOLFOX4优于5-FU/LV),研究者猜测相比较IFL方案,III期患者可能会在FOLFIRI联合辅助化疗方案中获益(35)。共有2,094名III期患者入组,DFS为初级终点指标。在中位随访5年后,伊立替康/LV5FU2组和LV5FU2组的5年DFS分别为56.7%和54.3%,而总生存率分别为73.6%和71.3%,两组间无显著差异。基于这两项研究的结果,伊立替康在II/III期结肠癌辅助化疗中未能取得一席之地。

由于在晚期结直肠癌中,联合贝伐单抗或西妥昔单抗被证实有效,所以研究者试图在以FOLFOX为基础的辅助化疗中加入这两种药物。NSABPC-08和AVANT这两项试验评价了贝伐单抗在辅助治疗中的作用。在晚期结直肠癌中,贝伐单抗联合FOLFOX的获益体现在无进展生存时间延长,而不是反应率(response rate)升高(36)。因此贝伐单抗在辅助化疗中的作用未知。NSABPC-08比较了6个月FOLFOX方案与6个月FOLFOX+贝伐单抗,另外再加6个月贝伐单抗单药治疗(37)。2,673名患者入组,5年中位随访时发现在mFOLFOX6方案基础上加入贝伐单抗并不能增加DFS(HR,0.93;95% CI,0.81 to 1.08;P=0.35)。随访12个月发现,危险比显著降低,但是进一步的分析发现贝伐单抗对DFS的作用在1.25年分界线前后有显著不同(time-by-treatment interaction P value <0.0001)。在所有入组患者中,OS两组之间没有显著差异。

AVANT试验包含了C-08试验的两个群组,并在此基础上加入了XELOX+贝伐单抗组(38)。共有2,867名III期患者纳入试验。在中位随访48个月时,贝伐+FOLFOX4组较FOLFOX4组的DFS风险比为1.17(95% CI,0.98-1.39;P=0.07),贝伐+XELOX组较FOLFOX4组为1.07(0.90-1.28;P=0.44)。当最小随访时间达到60个月时,贝伐+FOLFOX4组比FOLFOX4组的OS风险比为1.27(1.03-1.57;P=0.02),贝伐+XELOX组比FOLFOX4组为1.15(0.93-1.42;P=0.21)。这一让人失望的结果使得贝伐单抗在辅助治疗中的研究不得不终止。一些学者认为应该将贝伐单抗的使用时间延长至2-5年,以保持贝伐单抗在两个实验的早期均显示出的延长DFS的作用。但是费用和长期使用抗血管生成药物可能产生的不确定的副作用,使这种建议没有得以采纳。

西妥昔单抗单药已被证实作为化疗有效,且可增加反应率,这使得人们猜测其是否可以在辅助化疗中增加FOLFOX的疗效。N0147是第一个报道的试验(39),在中期分析了1,863例(计划为2,070例)患者中的48%的预计无病生存率事件(246/515)后,该研究被提前终止。中位随访28个月,在KRAS野生型患者中mFOLFOX6组和mFOLFOX6+西妥昔单抗组患者的3年无病生存率分别为74.6%和71.5%(HR,1.21;95% CI,0.98-1.49;P=0.08)。mFOLFOX6+西妥昔单抗组患者≥3级不良反应【72.5% vs. 52.3%; odds ratio (OR),2.4;95% CI,2.1-2.8;P<0.001】和不能完成12个周期治疗的病例数(33% vs.23%;OR,1.6;95% CI,1.4-1.9,P<0.001)均显著多于mFOLFOX6组。而对≥70岁的患者而言,mFOLFOX6联合西妥昔单抗治疗方案所致的毒性反应更大,生存结局更差。

在美国以外也开展了一项类似的临床研究—PETACC-8(40)。共有1,602名患者被随机分配至FOLFOX4组和FOLFOX4+西妥昔单抗组。在中位随访40个月时,中期分析结果显示两组间DFS(HR 1.05,95% CI,0.85-1.29;P=0.66)和OS(HR 1.09;95% CI,0.81-1.47;P=0.55)无差别。与N0147研究结果相似,在年龄大于70岁的患者中,FOLFOX4+西妥昔单抗组的治疗结局更差。两项试验均得到阴性结果,这是由于毒性增加、化疗药物剂量减少或是西妥昔单抗对微转移灶无效,抑或三种原因同时存在,目前还不得而知。

目前,III期结肠癌患者辅助治疗关注的重点是治疗的时长,提出这一问题部分是由于奥沙利铂引起的剂量相关神经毒性。IDEA联盟正从全球范围内的临床试验中积累数据,以评价3个月FOLFOX治疗疗效是否不劣于6个月的标准方案。在2013年末,将纳入超过12,000名患者,试验的结果有望在2014-2015年公布。

年龄与辅助治疗

多项研究均提示辅助治疗对老年人的疗效可能较差,基于许多因素包括毒性提高,药物剂量减小,肿瘤及并存疾病的生物变异性等。详细讨论这一问题超出了本篇文章的范畴,ACCENT合作组近期总结了来自辅助治疗最大数据库的数据。个别研究(individual study)和小样本合并分析显示II/III期结肠癌从氟嘧啶单药辅助治疗中的获益与年龄无关。ACCENT合作组分析了来自于7个辅助治疗临床试验的数据,包括11,953例年龄<70岁的患者和2,575例年龄≥70岁的患者,比较5-FU静脉给药与口服氟嘧啶,或者联合奥沙利铂/伊立替康的疗效差别(41)。评价终点包括DFS,OS和复发的时间。在3项奥沙利铂为基础的方案与5-FU方案试验的比较中,不同治疗组间和年龄未显示出显著统计学相互作用(P interaction =0.09 for DFS,0.05 for OS,and 0.36 for TTR)。提示老年患者从奥沙利铂治疗中的获益有限(DFS HR,0.94;95% CI,0.78 to 1.13;OS HR,1.04;95%CI,0.85 to 1.27)。在口服氟嘧啶治疗和静脉FU比较中未显示出年龄相互作用,在不同年龄组都显示出口服给药的非劣性。

这些数据提示在制定辅助治疗决策时不应只考虑年龄问题,也应考虑并发疾病对OS的影响。很多医生将这些病人代表“健康”老人,并称这些病人符合随机对照临床研究的入选标准。尤其在低危III期患者中,应该只考虑单药卡培他滨作为唯一治疗选择而不是观察或FOLFOX方案。

III期结肠癌患者的生活方式和饮食

在根治性肿瘤切除术后,除定期进行随访、影像学、化验及结肠镜等监测外,有证据提示改善行为和生活方式可能可以改善总体预后,这引起了研究者更多的兴趣。

多个研究显示肥胖与结肠癌发病风险增高相关,但肥胖与结肠癌生存预后及II期和III期结肠癌复发风险是否相关尚不得而知。关于饮食和营养更多的讨论请见本刊中另一篇由Dignam等人撰写的文章(42-45)。CALGB89803显示BMI和体重变化均与复发和结肠癌患者死亡无明显相关。另一方面,近期发表的一篇报道BMI与结肠癌患者临床结局的文章则得到了完全相反的结果,其数据来自7个以5-FU为基础的辅助化疗随机对照试验(46)。有20%的患者被认为存在肥胖(body mass index,≥30 kg/m2)。研究提示这部分患者更容易出现远端肿瘤、MSS和更多的淋巴结转移。肥胖被认为是评价结肠癌预后的一个独立的预后因素,且存在性别差异。尽管研究显示无论男性女性,肥胖均与OS降低相关,而也有研究显示在男性患者中超重改善了患者的OS(P=0.006),低体重女性患者则有较差的OS(P=0.019)。BMI不能预测治疗效果。这些数据提示采用干预措施以减少肥胖的发生可能可以改善结肠癌患者的预后(47)。虽然这些数据不能得出肯定性的结论,但可以影响患者的处理方案和随访策略。需要更多的研究明确肥胖对结肠癌患者不良预后影响的机制,例如手术后结肠癌患者饮食和锻炼情况的前瞻性研究。

虽然饮食和生活方式可能影响结直肠腺瘤/腺癌的复发,但营养补充剂在结直肠腺瘤复发患者中的使用仍有争议。一项前瞻性研究评价了营养补充剂的使用(维生素C、维生素B、钙剂和多种维生素)与全结直肠腺瘤复发和进展性腺瘤复发的关系。研究显示营养补充剂对全结直肠腺瘤复发(HR=1.03;95% CI,0.79-1.34)和复发性的进展性腺瘤(HR=1.59;95% CI,0.88-2.87)既无改善也无负面作用。为了制定预防腺瘤和结直肠癌复发的公共健康政策,日常营养补充剂仍需要大量的进一步研究。

虽然前瞻性的干预临床试验关于饮食、肥胖、运动与结肠癌之间没有得出肯定性的结论,医生仍应该鼓励某些行为,如增加活动、健康饮食和体重管理。这些行为可降低某些不利健康的情况的发生,包括冠心病、糖尿病、乳腺癌和结肠癌,这些疾病都会缩短寿命(48)。

治疗后监测

对已行根治性治疗的II期和III期结肠癌患者进行随访是结肠癌治疗中的标准做法。随访5年时,30-50%的患者会发生复发,包括局部复发、远处转移或非同时性病灶(49)。多项meta分析和多个随机对照试验显示(50-54),通过定期影像学检测和CEA检测早期发现无症状的复发可以增加结肠癌治愈的可能性,产生生存获益。局部病灶完全切除及肝、肺转移灶切除可以达到长期存活。通过定期结肠镜检测以发现包括癌症和息肉在内的非同时性结直肠病灶可能也有助于治愈(55)。然而,结直肠癌患者应该如何合理的进行随访,目前仍未有共识,患者应该采取怎样的方式随访以及随访的频率各个医生的选择仍是不一致的,目前尚无大样本前瞻性临床试验来评价不同随访方式各自的有效性。目前有几个国家级和国际级专业团体发布了相关指南,包括美国临床肿瘤学会 (ASCO),欧洲肿瘤医学学会(ESMO),美国国家综合癌症网络(NCCN),英国国民医疗服务体系,和基于循证医学的医疗服务(加拿大安大略癌症治疗中心)(表2)(56-60)。虽然所基于的证据相似,但是这些指南所给出的建议有重要的不同。在最近ASCO的会议中,一项来自英国的研究报道,与较少的随访相比,CEA水平检测和CT扫描均可以显著提高可切除性复发结直肠癌的诊断率。但同时进行CEA和CT检测在监测肿瘤复发和改善总体生存上无明显差别。CEA水平联合12-18个月进行CT检测可能是花费-效益比最佳的(61)。

ACCENT研究结果认为II期结肠癌的复发可能较III期更晚,基于此,一些研究者认为,尤其在临床试验中,对复发的监测应该持续到手术和辅助治疗后6年(62)。

所有的指南都认可术后随访需行结肠镜检测,以确保清除结肠息肉。ACS和US Multi-Society Task Force联合更新的指南建议:应每年行一次结肠镜以排除非同时性病灶。这一建议基于切除术后1-2年非同时性病灶继发性癌症的高发病率。如果第一年的检查结果是正常的,则间隔时间为3年,如果那一次的检测结果也是正常的,则下一次检查间隔为5年。如果发现腺瘤则检查时间间隔应该缩短。如果患者的年龄、家族史或肿瘤检测提示肯定的或可能的遗传性非息肉性结直肠癌,则复发检测的时间间隔也应该缩短(63)。

FDG-PET作为结直肠复发的检测手段得到了越来越多的使用,这种检测手段已经在帮助医生选择接受肝脏切除的患者以及评估CEA升高而传统影像学及结肠镜检正常的患者(64,65)。虽然这些研究结果很吸引人,但是目前PET仍未被列为结肠癌检测的常规手段。

致谢

声明:所有作者均无利益冲突。

参考文献

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(翻译:邓艳红;审校:刘燕)

Cite this article as: Sun W, Haller DG. Adjuvant therapy of stage III colon cancer. Chin Clin Oncol 2013;2(2):17. doi: 10.3978/j.issn.2304-3865.2013.06.03

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