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CITSAC 2017 | 局部晚期食管癌术前新辅助治疗最佳模式之争

Published at: 2015年第1卷第S1期

汪灏
关键词:

2017国际胸外科学术大会将于2017年6月28至7月2日在北京的国家会议中心隆重召开。来自全国各地的数千名胸外科同行们将汇聚这一盛会。

在6月29日的青年医师辩论赛上,将会有四场饶有趣味的辩论。其中第二场辩题是“局部晚期食管癌术前新辅助治疗治疗模式的选择”:正方观点(局部晚期食管癌术前新辅助应选择同步放化疗) vs 反方观点(局部晚期食管癌术前新辅助应选择化疗)。

研究现状

目前的研究现状表明,对于局部晚期食管癌单纯行手术切除或行手术后加行辅助治疗的效果不甚理想。近十几年来,学者们尝试采用了多种辅助治疗模式和不同的新辅助治疗方案,可谓文献繁多,众说纷纭、争议不断。

文献回顾

①支持新辅助化疗的主要文献

1998年发表的美国一项多中心临床试验(INT 113研究)将440例进展期食管癌患者(44%为鳞癌、51%为腺癌),随机分为新辅助化疗组(213例,术前予3个周期氟尿嘧啶+顺铂化疗)和单纯手术组(227例),其结果显示:两组患者R0切除率、中位生存时间、1年生存率、2年生存率比较,差异均无统计学意义(62%vs 59%、14.9个月vs 16.1个月、59%vs 60%、35% vs 37%);后续长期随访结果显示:5年生存率两组比较,差异也无统计学意义[1]。然而,2002年发表的英国MRC OE02研究将802例进展期食管癌患者随机分为新辅助化疗联合手术组(400例,术前予2个周期氟脲嘧啶+顺铂化疗)和单纯手术组(402例),其结果显示:新辅助化疗联合手术组中位生存时间、2年生存率、5年生存率均明显优于单纯手术组,差异均有统计学意义(16.8个月vs 13.3个月、43.0% vs 34.0%、23.0%vs 17.1%);且亚组分析结果显示:食管鳞癌和腺癌患者均从新辅助化疗中获益[2-3]。INT 113研究和MRC OE02研究结果截然不同,引发学者强烈兴趣,之后又有多项研究结果陆续发表。2011年Boonstra等[4]的前瞻性随机对照临床试验将169例进展期食管鳞癌患者随机分为新辅助化疗联合手术组(85例,术前予2~4个周期顺铂+依托泊苷化疗)和单纯手术组(84例),其结果显示:新辅助化疗联合手术组中位生存时间、5年生存率均明显优于单纯手术组,差异均有统计学意义(16个月vs 12个月、26%vs  17%)。2011年Ychou等[5]的多中心III期临床试验(FNCLCC & FFCD研究)将224例进展期食管癌患者随机分为新辅助化疗联合手术组(术前予2~3个周期氟脲嘧啶+顺铂化疗)和单纯手术组,其结果显示:新辅助化疗联合手术组R0切除率、5年总体生存率、5年无瘤生存率均明显优于单纯手术组,差异均有统计学意义(84% vs 73%、38%vs 24%、34%vs 21%)。日本的JCOG9907研究将330例Ⅱ~Ⅲ期食管鳞癌患者随机分为新辅助化疗联合手术组和手术联合辅助化疗组(均予2个周期氟尿嘧啶+顺铂化疗),其结果显示:新辅助化疗联合手术组5年生存率明显优于手术联合辅助化疗组,差异有统计学意义(60% vs 38%)[6]。Gebski等[7]的Meta分析纳入8项随机对照研究,共1 724 例患者,其结果显示:新辅助化疗可将食管癌患者2年生存率提高7%;亚组分析结果显示:食管腺癌患者预后获益更多,而食管鳞癌患者预后改善差异无统计学意义。

文献回顾表明,新辅助化疗联合手术治疗与单纯手术治疗相比可提高进展期食管癌患者生存率,此优势在腺癌相比鳞癌表现更加明显。

②支持新辅助放化疗的主要文献

 Gebski等[7]的Meta分析纳入1983—2006年的10项随机对照试验,共1209例患者(其中6项仅包含食管鳞癌患者,1项仅包含食管腺癌患者,3项两类患者均有),其结果显示:新辅助放化疗联合手术组与单纯手术组比较,2年生存率提高13%,且食管鳞癌、腺癌患者均能获益,但食管腺癌患者获益更明显。国内中山大学肿瘤防治中心的一项Ⅲ期临床研究将123例食管癌患者随机分为新辅助放化疗组(54例,其中49例行手术治疗)和单纯手术组(69例),其结果显示:新辅助放化疗组客观有效率为90.7%,肿瘤病理学完全缓解率达29.6%,R0切除率明显优于单纯手术组,差异有统计学意义(96.0% vs 85.5%);但两组1、2年总体生存率差异无统计学意义(85.6% vs 79.1%、75.5% vs 66.1%),1、2年无瘤生存率差异也无统计学意义 (86.6% vs 70.9%、83.2%vs 61.8%);两组患者手术时间、术中出血量、胸腔引流管留置时间、术后并发症发生率、术后住院时间围术期临床指标数据差异无统计学意义[8]。近年来,最具里程牌意义的是CROSS研究:将366例进展期食管癌或胃食管结合部癌患者(其中75%为腺癌、23%为鳞癌、 2%为大细胞未分化癌)随机分为新辅助放化疗组(178例,卡铂+紫杉醇每周化疗联合同期放疗)和单纯手术组(188 例),其结果显示:新辅助放化疗组R0切除率、中位生存时间、1年生存率、3年生存率、5年生存率均明显优于单纯手术组,差异均有统计学意义(92.3%vs 64.9%、49个月vs 24个月、82%vs 70%、58% vs 44%、47%vs 34%);且鳞癌患者肿瘤病理学缓解率高于腺癌患者,差异有统计学意义(49%比23%)[9、10]。  

文献回顾表明,近年来绝大多数临床试验及Meta分析结果均支持新辅助放化疗联合手术治疗比单纯手术治疗具有生存获益优势。 

③新辅助放化疗vs新辅助化疗的直接PK

2007年,Gebski等[8]从10项新辅助放化疗联合手术与单纯手术比较的随机对照试验和8项新辅助化疗联合手术与单纯手术比较的随机对照试验中提取相关数据再次进行统计分析,其研究结果显示:新辅助放化疗联合手术比新辅助化疗联合手术患者2年生存率高13%。 而其后至今,将两种方案直接比较的前瞻性随机对照临床试验结果仅有3项发表。Stahl等[11]的POET研究将126例胃食管结合部腺癌患者随机分为新辅助放化疗组和新辅助化疗组,其结果显示:新辅助放化疗组肿瘤病理学缓解率、3年生存率均明显优于新辅助化疗组(15.6% vs 2.0%、47.7% vs 27.7%),肿瘤复发率明显低于新辅助化疗组(59.0% vs.76.5%),差异均有统计学意义。Burmeister等[12]的临床试验随机入组了75例食管腺癌,结果显示新辅助放化疗组肿瘤病理学缓解率、R0切除率均明显优于新辅助化疗组(31%vs 8%、100%vs 89%),差异均有统计学意义;虽两组短期生存率差异无统计学意义,但中位无瘤生存时间及远期生存率差异有产生统计学意义的趋势。Klevebro等[13]发表的临床试验中,随机入组了181例进展期食管癌(腺癌131例和鳞癌50例),其研究结果显示:在新辅助放化疗组和新辅助化疗组中病理完全缓解率分别为28% vs 9%,淋巴结转移率分别为35% vs 62%, R0切除率为87% vs 74%,两组比较差异均有统计学意义;但两组患者的术后并发症发生率、90d死亡率、总生存率比较,差异均无统计学意义。

现有的文献显示:目前将两者直接进行比较的循证级别较高的临床试验较少,因此尚无法作出肯定性的结论。

辩论的交锋焦点

①新辅助治疗的耐受性

通常而言,国内患者的新辅助治疗的方案往往仿照国外的临床研究。但是由于中国患者与欧美国家患者在体质上的不同,其对于新辅助化疗及放化疗的耐受性往往存在差异。在国内食管癌新辅助同步放化疗的相关论文中报道的患者耐受率在70~95%之间不等,而实际情况中则可能更低。因此即使是完美的方案也需要考虑实际临床中的可行性。

②新辅助治疗是否增加围手术期的并发症

Kumagai等[14]发表的Meta分析(纳入23项研究)显示:新辅助放化疗增加了食管癌患者围术期并发症发生率和病死率,在食管鳞癌中更明显。此外,随着微创手术的推广,胸腹腔镜联合的微创食管癌切除术已成为许多单位的选择,也为越来越多的患者带来获益。但是新辅助治疗(尤其是新辅助同步放化疗)不可避免地对患者的整体状况和局部组织带来较大的影响,亦往往会增加手术的难度,因此不少临床医师可能会为减少潜在的术中风险放弃采用微创手术而选用传统的开放术式,从而增加了患者的创伤。与此同时,目前文献中关于不同新辅助治疗后行微创食管癌根治术的安全性比较,也缺乏具有较高循证级别的前瞻性随机对照研究。

③食管癌的不同病理类型的差异

值得注意的是,上述关于新辅助放化疗vs新辅助化疗的直接PK的三项研究中均为食管腺癌或以腺癌为主。而就流行病学特点而言,西方国家食管癌以食管下段腺癌和胃食管结合部腺癌为多,而东方国家(包括我国)以食管中段鳞癌为主。两者在组织学特征、肿瘤生物学行为方面具有本质的不同,同时我国食管癌患者在放疗剂量、照射范围、化疗药物敏感性、药物剂量、不良反应耐受性,甚至心理特点与风俗习惯方面与西方国家患者也存在较大差异,因此在食管腺癌中获得的结论也无法简单地照搬到食管鳞癌。

中国是食管癌的高发大国,许多单位都有长期大样本的临床经验。让我们期待着来自于国内各大中心的辩论选手们届时拿出各自的丰富经验和独到心得来一场唇枪舌战、学术争鸣!

参考文献

  1. Kelsen D P, et al. Chemotherapy Followed by Surgery Compared with Surgery Alone for Localized Esophageal Cancer. New England Journal of Medicine, 1998, 339(27): 1979-1984.

  2. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet, 2002, 359(9319): 1727-1733.

  3. Allum WH, et al. Long-term results of a randomized trial of surgery with or without preoperative chemotherapy in esophageal cancer. J Clin Oncol, 2009, 27(30): 5062-5067.

  4. Boonstra JJ, et al. Chemotherapy followed by surgery versus surgery alone in patients with resectable oesophageal squamous cell carcinoma: long-term results of a randomized controlled trial. BMC Cancer. 2011 May 19;11:181.

  5. Ychou M, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. J Clin Oncol, 2011, 29(13): 1715-1721.

  6. Ando N, et al. A randomized trial comparing postoperative adjuvant chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil versus preoperative chemotherapy for localized advanced squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus (JCOG9907). Ann Surg Oncol, 2012, 19(1): 68-74.

  7. Gebski V, et al. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol, 2007, 8(3): 226-234.

  8. 杨弘, 傅剑华, 刘孟忠, 等. 术前放化疗并手术治疗局部晚期食管鳞癌的多中心随机对照临床研究. 中华医学杂志, 2012, 92(15): 1028-1032.

  9. van Hagen P, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012 May 31;366(22):2074-84.

  10. Shapiro J, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2015, 16(9): 1090-1098.

  11. Stahl M, et al. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol, 2009, 27(6): 851-856.

  12. Burmeister BH, et al. Is concurrent radiation therapy required in patients receiving preoperative chemotherapy for adenocarcinoma of the oesophagus? A randomised phase II trial. Eur J Cancer, 2011, 47(3): 354-360.

  13. Klevebro F, et al. A randomized clinical trial of neoadjuvant chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy for cancer of the oesophagus or gastro-oesophageal junction. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):660-7.  

  14. Kumagai K, et al. Meta-analysis of postoperative morbidity and perioperative mortality in patients receiving neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal and gastro-oesophageal junctional cancers. Br J Surg, 2014, 101(4): 321-338.  

作者:AME学术记者汪灏

汪灏,复旦大学附属中山医院胸外科主治医师,外科学博士。以第一/共一作者发表 SCI 收录论文7篇,在美国胸外科年会(AATS)、欧洲胸心外科年会(EACTS)、欧洲胸外科医师年会(ESTS)、日本胸外科年会(JACS)等国际学术会议并做大会报告7次。获得欧洲胸外科医师学会 2014年度青年医师最佳大会报告奖(中等收入国家组)、美国胸外科学会2016年度短期访学奖金、日本胸外科学会2017年会报告奖金。

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