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OlympiAD试验: HER2阴性携带BRCA突变的转移期乳腺癌患者的新希望

Published at: 2015年第1卷第S1期

王秦川 1
1 浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤外科
关键词:

ASCO第2天,下午的Plenary session环节,Dr Robson公布了III期多中心开放性临床研究OlympiAD试验的结果,针对HER2阴性(三阴或HR+)、携带有基因组BRCA突变的转移期乳腺癌患者,奥拉帕尼(Olaparib)单药治疗比较卡培他滨/艾瑞布林/长春瑞滨三种化疗方案有明显的疗效优势,有效的抑制了肿瘤的进展,为该亚型乳腺癌患者带来了希望。该试验的结果同期发布于新英格兰医学杂志(http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1706450#t=article )

研究设计

OlympiAD研究是一项全球多中心开放性随机对照临床研究,旨在评价对携带有基因组BRCA突变的晚期HER2 阴性乳腺癌患者使用PARP抑制剂Olaparib比较单药化疗的疗效和耐受性。

该研究纳入302例曾经接受化疗/内分泌治疗(新辅助/辅助化疗方案必须含有紫杉醇+蒽环类药物,HR+患者必须曾经接受至少一项辅助内分泌治疗且在治疗中进展),未曾接受过针对晚期疾病化疗的患者,2︰1随机分组接受Olaparib单药治疗或卡培他滨/艾瑞布林/长春瑞滨三种单药治疗(由研究者决定)。主要研究终点为研究者评估者评估无进展生存期(PFS),关键次要终点为疾病二次进展,总生存(OS)、临床缓解率,药物安全性以及生活质量。

患者基线特征

入组患者基线特征匹配良好,患者中位年龄两组分别为44岁和45岁,55.6%的患者存在BRCA1突变,43%的患者存在BRCA2突变, 1.3%的患者存在BRCA1/2的突变,约50%的患者为三阴性乳腺癌,50%为Luminal A型乳腺癌,71%的患者曾接受过化疗,28.5%的患者1年或更久前曾经接受铂类化疗;70%以上的患者接受了1-2个化疗方案后出现进展。在对照组中,45%接受了口服卡培他滨化疗,37%接受了艾瑞布林化疗,18%接受了长春瑞滨化疗。

研究结果

Olaparib单药治疗组无论是PFS还是疾病二次进展均化疗组显著延长,中位PFS在Olaparib组达7.0月,较化疗组4.2月有显著延长(p=0.0009),HR 0.58。而结合患者入组特征,70%以上的患者接受了1-2个化疗方案后出现进展,接受治疗后,Olaparib单药展现出了强大的“合成致死(synthetic lethality)”的疗效。

另外,Olaparib治疗组的临床缓解率(ORR)也达到了60%,9%的病人达到了完全缓解,相比较对照组有显著的优势。亚组分析则提示Olaparib对既往无化疗史及有化疗史(HR=0.65)患者均有显著疗效,既往无化疗史患者获益更大(HR=0.56),这可能与既往化疗的DNA损伤有关。针对HR的亚组分析则提示,三阴性乳腺癌患者Olaparib治疗获益显著(HR=0.43),而HR+患者相对不显著(HR=0.82)

但是,值得一提的是,在总体生存上,两组患者并没有明显的差异,提示Olaparib比较化疗并不能延长患者总体生存。

安全性

当然,在带来显著临床获益的同时,靶向治疗药物的副反应不容忽视,Olaparib治疗相比较化疗组,严重副反应明显较低(36.6%  vs 50.5%)。较常见的副反应为恶心(58% vs35%),贫血(40%vs26%),呕吐(30%vs15%)。

相应的,患者的生活质量也相对较高,根据EORTC-QLQ-C30的问卷评分,Olaparib治疗相比较化疗组生活质量显著提高(p=0.0035,HR=0.44),提示了Olaparib治疗良好的耐受性。

总结

该临床试验报道了口服Olaparib比较标准三线化疗可显著改善携带基因组BRCA突变HER2阴性转移期乳腺癌患者预后,且具有良好的耐受性,提示了PARP抑制剂在转移期乳腺癌中的治疗前景,并为三阴性乳腺癌在蒽环类+紫杉醇化疗耐药进展后提供了更多的治疗选择。

但是该试验也有一些不足,例如,该试验为开放性试验,研究者偏倚不能排除,需要进一步的双盲甚至三盲实验证实;入组患者的异质性,HR表达、既往化疗方案的不同,都一定程度影响了该试验的结果。

作者简介:

王秦川,医学博士,浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤外科主治医师,临床方面目前专注于乳腺甲状腺,胃癌等实体瘤的治疗,博士期间曾于美国希望城医学中心联合培养,现正在美国MD Anderson肿瘤中心学习,于Plos One,Oncotarget等杂志发表论文9篇。

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