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ESTS 2017 | 方文涛教授:中国胸腺肿瘤协作组(ChART)关于I期胸腺肿瘤VATS vs. Open手术研究结果解读

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冷雪峰 1
1 成都大学附属医院胸外科
关键词:

欧洲胸外科医师学会(European Society of Thoracic Surgeons,ESTS)第25届年会于2017年5月28至31日在奥地利历史文化名城因斯布鲁克市的国际会议中心举行。来自世界各地的数千名专家学者们将汇聚这一盛会。此次大会第一天的重头戏Brompton Session中,由ESTS审稿委员会在600多篇投稿文章中筛选出6篇具有重大意义和创新性的研究。来自上海交通大学附属上海胸科医院的方文涛教授在这个单元分享了来自《中国胸腺肿瘤协作组(ChART)数据库一项基于倾向性评分匹配分析的I期胸腺肿瘤微创手术与开放手术对比的回顾性研究》。这项令人期待已久的科学研究证明了微创胸腺切除术在早期胸腺肿瘤的治疗是可行并值得推荐的。同时冷雪峰医生针对胸外科相关疾病微创手术的话题提出了5个问题,对方文涛教授进行采访,探讨了除胸腺肿瘤以外,微创在胸外科应用方面的热点话题。

胸腺肿瘤是胸部实体肿瘤中相对罕见的一个类型。由于该肿瘤较罕见且相对惰性,故极难开展大规模的前瞻性随机研究,也很难获得高质量证据来指导临床实践。国际胸腺肿瘤协作组织(ITMIG)成立于2010年,致力于胸腺恶性肿瘤的研究、教育和对患者提供支持。为积极响应ITMIG的号召,中国胸腺肿瘤协作组(Chinese Alliance of Research for Thymomas, ChART)于 2012年成立。在来自14个省、直辖市的18所三级诊疗中心的大力支持下,ChART已成功建立了首个全国性的胸腺恶性肿瘤数据库。该数据库迄今已收录了1994年-2012年间诊治的2,500例胸腺肿瘤。

方文涛教授首先介绍了分别来自ChART和ITMIG关于胸腺微创切除术(MIT)的两个回顾性研究(分别发表在JTD和JTO)。研究显示无论是ChART纳入2004-2012年的数据还是ITMIG纳入1997-2012年的数据,其微创手术所占的比例均逐年增加。相比较开放胸腺切除术(OT),无论是胸骨正中还是开胸切口,MIT可以避免胸骨的劈开以及肋骨的牵开,同时具有更好的手术安全性及围手术期结果。如手术时间更少或不长于开放手术、更少的疼痛、更少的术后并发症、更短的住院时间、术后肺功能的提升以及生活质量的提高。

那么MIT从肿瘤学角度是不是真的适合胸腺肿瘤的治疗呢?从ITMIG倾向性评分匹配分析结果得知,在任何分期中MIT和OT可以达到同等的R0切除率(96% vs. 96%)。ChART的回顾性研究提示Masaoka I-II期的患者MIT和OT的5年生存率为89.4% vs. 96.7%(P=0.582),Masaoka分期和WHO组织学分类是危险因素,但与手术方式无关。对于MIT治疗胸腺肿瘤仍缺乏指南的依据和推荐,即使是2016年的指南也是根据专家意见或单中心回顾性研究的结果而制订的。就是基于缺乏多中心的前瞻性、良好的患者匹配分组、长时间的随访研究,因此ChART引入了本项研究。该研究的主旨就是将早期胸腺肿瘤患者进行配对分组,比较其肿瘤学结局,聚焦于长期随访结果,包括疾病的复发。

该研究的数据均来自ChART数据库,选取UICC病理分期I期的患者,将其分为MIT(VATS/Robot)和OT(胸骨正中切开/开胸)两组,按照倾向性评分1:1匹配。最终共纳入220名患者(MIT和OT各110名)。结果显示在两组患者中均达到100%的R0切除率。中位随访时间MIT组26(7, 71)个月,OT组36 (9, 91)个月。重症肌无力的改善MIT组83.3%,OT组88.2%(p=0.589)。随访期间总生存时间OS 在两组分别是MIT 85.7% vs. OT 93.1%(p=0.593),无病生存时间DFS在两组分别是MIT 92.5% vs. OT 91.9%(p=0.773),累及复发率CIR在两组分别为MIT 7.1% vs. OT 5.8%(p=0.522)。在OS和DFS单因素分析中提示WHO组织学分类是其危险因素。而在CIR单因素分析中除了组织学分类,是否行术后辅助化疗也是复发的危险因素。

虽然本研究在MIT组随访时间较短,且可能存在外科医生的经验和学习曲线对患者短期的影响(通常不存在长期预后影响),但仍可以得出令人信服的结论:

  1. 对于UICC病理分期I期的胸腺肿瘤患者,微创和开放胸腺切除可以达到同等效果的OS, DFS和CIR;

  2. 手术方式的选择并不是肿瘤学预后的因素;

  3. 由于MIT具有更优的围手术期结果和同等的肿瘤学预后,应考虑将其作为OT的替代术式。

采访问题:

Q1. 来自ChART数据库这篇倾向性评分匹配分析的研究得到了大家的广泛关注,作为一个有可能修改和更新临床指南的重磅研究来说,您可以进一步评价一下这个研究给胸腺肿瘤治疗带来的重大意义吗?

这个研究的主旨是通过临床研究科学的证明微创胸腺切除术对UICC I期胸腺肿瘤是一个可行的,可推广的治疗方式。现有指南包括NCCN由于缺乏长期的随访均没有关于微创胸腺切除的推荐。胸腺肿瘤相对少见,想要做出一个临床有意义的结果就需要很长的时间。时间跨度太长,研究的力度也会下降,尤其是微创手术,多是近五到十年才开展的,更加难以做到这一点。所以到目前为止,还没有一个好的临床研究来证实微创手术在肿瘤学上确实可以和开放手术胸腺切除相比拟。目前为止,已发表的多中心、多地区、多国家的大样本回顾性临床研究只有两篇,一篇是ITMIG今年发表在JTO上的,但其只比较了微创和开放手术方式对于胸腺肿瘤切除率可能性这个研究终点,并没有研究生存时间或复发的结果。另外一篇就是ChART在JTD发表的,对生存和复发都做了比较,但也有一些局限性。虽然我们后续跟进了病理I期患者的生存情况,但是两组之间的配对欠佳,从而导致混杂偏倚。

这就是为什么要做这项倾向性评分匹配分析的道理。虽然是回顾性研究,它的亮点首先用的ChART多中心大样本数据库,第二就是有一个非常规范的倾向性评分匹配。在本次大会发言期间,来自耶鲁大学的ITMIG前任主席Frank Detterbeck对这个匹配严谨度给予了高度评价。这次研究的结果提供了目前现有条件下证据力度最高的MIT在早期胸腺肿瘤治疗的优势地位。也希望这个结果对今后指南的更新和修改有比较大的参考价值,使微创胸腺手术能最快的被指南所推荐,从而使更多的患者获益。另外,这也是ChART近年来做的一项非常重要的研究,体现了中国医生在胸腺肿瘤临床和研究领先的优势和集体合作的精神。在国际上也得到了越来越多的认可,包括这次Frank Detterbeck点评时提到ChART对胸腺肿瘤研究所做的贡献。

回顾过去几年间,ChART通过共同合作出了很多成果,如去年在JTD上出的专刊。多次参加国际大型学术会议,如今年的AATS,ESTS,去年和今年ITMIG年会都有展示,今年的世界肺癌大会也收到邀请。可以说实现了国际相关学术组织年会或者大会的大满贯。这是大家努力的结果,也是非常高的荣誉、肯定和认可。希望大家能够充分看到这一点,今后共同努力去做的更好。在胸腺肿瘤方面中国医生是可以做到世界顶尖的!

Q2. 又来到很多胸外科医生都很关心和迫切想要掌握的达芬奇机器人系统,对于胸腺肿瘤的外科治疗,很多大中心已经常规使用达芬奇机器人进行胸腺切除,您对胸腔镜微创和达芬奇机器人微创在胸腺肿瘤手术利弊的观点有哪些?

机器人在一定程度上代表了胸外科发展的某个方向,机器人体现的是一个现代科学技术的发展,它在医学外科学的应用促进了医学的进步。胸腔镜在早年刚开始应用于临床也是现代科学技术发展造成的结果,所以胸腔镜和机器人这两者间没有本质的差异,只是不同的发展阶段造成的差别。

作为国内第一个做机器人全胸腺切除的医生,2009年我完成国内第一例全胸腺切除治疗胸腺肿瘤。就目前机器人相对于胸腔镜在胸腺肿瘤的切除,尤其是I期胸腺肿瘤并没有特别的优势。机器人最大的优势体现在其非常精细的操作,如避免神经的损伤等这些精细的解剖。第二个方面就是一些复杂的重建过程,它的机器手臂的灵活性可以协助完成重建手术,如肺袖式切除等。但是对常规手术来说,机器人对患者并没有更大的获益。

经过多年临床实践,我自己体会到机器人最大的优势在于其学习曲线比常规胸腔镜要短。由于我们医院的历史原因,我先从机器人做起,然后才开始做胸腔镜。整个过程我体会到机器人使学习曲线变得更短,更容易。因为它的三维视野和操作方式很大程度上跟开胸手术直接操作相似性更多,所以外科医生在学习的过程中可能掌握的会更快。而胸腔镜手术是一个二维平面视野,且需要使用器械去熟悉操作,所以胸腔镜手术学习曲线相对更长。

现在国内很多医院开始引进机器人,胸科医院做了近八九年时间积累了大量的病例和经验。自己的体会就是,无论胸腔镜还是机器人,仅是手术方式辅助工具上的变化。手术本身的原则应该一样,在这点上,我非常有必要反复去强调。无论采取开放还是微创,微创中无论是采用单孔、多孔,还是剑突下,首先是手术安全性,第二个是肿瘤学原则。也就是指南中经常说的“无论采取什么样的手术方式,都应该遵循手术和肿瘤学的原则”。尤其是对于早期胸腺肿瘤来说,如果手术方式符合肿瘤学原则,手术操作是规范的,那么治愈的可能性非常大,复发率也是非常低的。我们不能因为偏执于某个手术径路或者技术细节而忽视了根本问题,以至于造成治疗效果上的损失,这是最不应该发生的事情。

Q3. 中国胸腺肿瘤协作组(ChART)于2012年成立,现有数据库数量已经达到2500例之多。由于胸腺肿瘤发病率在百万分之级别,相对较低。作为胸腺肿瘤进一步在临床和科研发展、进步的平台,您作为发起者之一,对有意向加入此协作组的医疗中心、单位及个人有何建议?

ChART自从2012年成立以来,合作的非常成功,同时也在逐步增加新的成员单位来共同做好ChART。我们现在的数据库已经远超2500例这个数据。但是一直没有强调迅速的发展,很大的原因在于我们希望加入的单位能够有较好的临床研究质量和意愿。这样大家的合作才有可能出成果。

第一,其实无论哪家单位,是不是有意愿加入ChART的合作,我们都非常欢迎。但是,不管加入ChART,还是不加入自己做自己的临床研究,或是胸腺瘤的研究,其他肿瘤的研究及其他外科相关临床的研究也好,本质上的要求都是一样。就是首先要有一个统一的治疗模式,而不是在手术方式追求多样化和手术指征上没有原则。要有一个统一的治疗原则和路径,只有这样的临床数据才有研究可利用的价值。

第二,要有非常好的数据库。虽然你的研究可能是回顾性研究,但是这个数据库的录入一定是前瞻性的,这样才能够保证它的准确性和质量。而且这个数据库的设计也非常重要,我们ChART数据库就是在ITMIG数据库的基础上进行了适当的修改和调整补充,增加了一些对临床更有意义的指标,将原来ITMIG数据库不太完善的地方,经过大家反复讨论完善成现在这样一个数据库。数据库的维护和录入非常的艰苦,而且需要长期、持续努力这样一个过程。如果能够做到这一点,将会是临床上巨大的一笔财富。我们中国的病例数庞大,可以在比较短的时间积累相当的病例数,能够做非常有意义的临床研究。

第三,是随访的问题。我们治疗的患者,包括胸腺肿瘤、肺癌、食管癌很多都是恶性,我们这个治疗的结果对临床来说是非常重要的。我个人最反对的就是术后患者没有并发症、没有死亡出院了,这个治疗就终止了,这种是不可能做好临床研究的。对肿瘤患者来说一定要有一个长期的随访,观察他的生存结果、复发结果、复发方式和时间,以及进一步治疗的效果。这些问题只有一个非常好的、长期保持的随访和数据库,同时不断的更新才能做到积累出有临床意义和临床价值的研究。

对于胸腺肿瘤来说,尤其是早期胸腺瘤特别的地方就是复发率相对较低,另外复发时间也比较久。很多患者即使复发,也不会在短时间造成对患者危及生命或者死亡的情况出现。所以,如果要用生存率来说明问题的话,作为研究的终点,就需要较一般肿瘤具有更长的随访时间。通常我们对胸腺肿瘤要求随访十年,而一般的肺癌、食管癌要求至少五年的生存随访时间。

所以很大程度上我们现在做的工作是为年轻一代医生积累更多的临床资源和财富。也希望我们中国胸外科医生可以在胸腺肿瘤的治疗上尽快取得更大的影响力以及更多的国际认可。能够提高治疗效果,让更多的患者获益。

Q4. 除了胸腺肿瘤的治疗和研究,您在食管癌的诊治方面也造诣颇深。对于食管癌外科治疗方式、手术指征把握等方面在全国范围内存在巨大的差异性。一方面是综合治疗对患者带来的长期获益,另一方面又面对患者急切恢复经口进食、回归正常生活的迫切需求,对于这样的矛盾在治疗方式的选择上,您是怎样看待的?

这个问题其实是关于食管癌手术时机的问题。我个人觉得以所谓患者急于恢复经口进食为理由,是少数外科医生为了急于做手术而找的借口。治疗的任何目的都是为了提高治疗的效果。所谓治疗的效果,包括了肿瘤学的效果,也包括提高患者的生活质量,这两者从来就不是矛盾。

根据我们做的临床试验,尤其是术前对局部进展期食管癌患者给予诱导治疗的经验来看,并没有发现术前诱导治疗会延缓患者改善经口进食的情况发生。包括最早我们和中山大学肿瘤医院付剑华院长合作的5010食管癌术前诱导同期放化疗的临床研究,也有我们自己做的大量研究,均证明有效诱导治疗的患者是可以明显改善经口进食的。诱导治疗的有效率对食管癌来说是较高的,总体有效率可以达到70%,甚至更高。对这部分患者有效的治疗本身就可以改善经口进食,并不代表手术才是唯一改善经口进食的办法。其实有很多晚期的患者不能手术,给予根治性放化疗后,患者症状的改善也是非常明显。

相反,手术并不代表它能够很好的改善经口进食和营养状况。手术本身的并发症造成的吻合口瘘、吻合口狭窄这些问题不过多赘述。术后吻合口的狭窄在临床上很常见但不被重视,没有很好的记录和报道。它的发生率远远高于我们的估计和想象。另一方面,食管的手术切断了迷走神经,对消化功能、吸收功能、以及消化功能的调节能力,还有管状胃的制作,胃的形状和大小、位置的改变都会造成对患者进食状况的影响。如果患者自身的食管和神经功能,以及对消化、吸收的功能能够得到保留的话,对患者生活质量的保护和保存是比手术造成的影响要好很多倍,这一点是需要我们值得思考的。

我非常反对以尽快恢复患者经口进食这个借口来没有原则的拒绝给应该做术前诱导治疗的患者做不应该得到的治疗,从而牺牲患者可能获得更好肿瘤学治疗的效果。这个问题和术前是否做诱导治疗,要怎么做应该分开讨论。如果一名医生对术前治疗效果有疑问或者对术前治疗的方法有自己的考虑,这都可以接受。医生可以通过自己临床经验的总结或者开展相关的临床研究,去证明自己的想法。让大家共同从你的经验中学习到东西从而更好的提高治疗效果。但是,没有任何证据的情况下为了做手术而去找某些理由和借口,我是非常反对这样不正确的做法的。 

Q5. 对于年轻的胸外科医生,除了培养年限长,需要在手术技艺上得到系统性训练和不断提升,同时在临床科研、基础研究上要求也越来越高,使得一些年轻医生分身乏术。作为“过来人”和“成功人”,您对年轻胸外科医生逐渐培养和认识自己“使命感”方面有哪些鼓励和建议?

最后关于“使命感”和培训方面,其实我自己也在不断的反省和成长,不能说作为“过来人”和“成功者”。就我个人的体会来说,医学研究和临床实践之间完全不矛盾。医学研究最主要的目的不是为了发表文章和晋升职称,而是为了使临床诊疗质量和效果不断提高,解决更多临床存在的问题,使更多的患者获益,这才是临床研究最基本的出发点和目的。不要为了做研究而做研究。现在有很多医生为了发高影响、高分值的文章,为了拿课题去绞尽脑汁想一些研究出来,这不是一个好的倾向。相反更多的应该在日常临床工作中去发现问题,哪些是需要解决的?哪些是现在还没有答案的?针对这些问题,根据个人的经验和体会来设计相关的临床研究,最终去证实它。

针对年轻医生包括研究生来讲,研究不是坐在树下面等苹果掉下来。如果说你知道哪棵树苹果会掉下来,去找对、找准那棵树坐下来,这可能才是正确的打开方式。对我个人来说,我非常提倡以临床实际存在的问题、提高临床诊疗效果这个需求为导向来设计相关的临床研究。把这个结果能够通过研究科学的证实出来,最终提高临床疗效,这样才是真正对我们临床医生,尤其是外科医生最有意义的研究!

如果大家有兴趣回过头看一下ChART协作组到目前为止发表的会议发言、文章,都是围绕胸腺肿瘤目前存在的一些问题来做的研究。我们不能说做的非常完美,但至少为现在文献中不足的地方提供了很多补充和证据。希望对今后诊疗模式上有进一步的提高,这样的研究才有意义。如果这个临床研究结果最终发表的文章能够改变现有诊疗模式,能够为今后指南的修订、更新所采纳和接受,那么这样的研究是最有意义的、最具有价值的研究。包括我们今年在AATS上发表的有关“胸腺肿瘤淋巴结取样和清扫的研究结果”,这次在ESTS上发布的有关“腔镜和开放手术的比较”结果,我们的目的不是为了去发言,也不是为了去发一篇文章,而更多的是要让这样的临床实践在有充分临床证据、科学依据的指导下,成为一个临床诊疗新的模式,去进一步提高我们的诊疗效果,这才是这些研究的价值所在。

对现在年轻胸外科医生的建议和劝告就是,临床上存在和遇到的大大小小问题非常多。如果你喜爱这个事业,想要你的患者得到更好的医疗或者更好的治疗效果,在日常工作中去做个有心人,去发现问题的存在,去设计一些临床研究。无论大小事去解决一些问题,哪怕到一个胸管的引流量什么时候可以拔管,胸管放一根还是两根这么小的问题都可以做出非常有意义的结果,发表很好的文章,形成全球很好的共识。所以,希望大家不要把临床和研究对立起来,只有把两者有机的结合好,患者的治疗效果才会越来越好,你才会真正的成为一个好的医生,然后才是一个好的外科医生。

我们有些医生比较专注于外科临床,不怎么做研究。当然也有少数一些医生研究做的很好,临床相对花的时间和精力少一些。但是非常多胸外科医生手术技术非常卓越,临床科研也做的非常好。国内有很多,国外更多。这两方面能够有机的结合好是最重要的。并不是说研究做得好就不会开刀,或者是能开刀的医生做不好临床研究。往往国外的那些“大牌”医生,手术技术也很精湛,在研究方面也是国际上最知名的“Opinion Leader”,真正的在引领我们胸外科诊疗模式的不断进步。再次希望我们现在年轻的胸外科医生要朝着这个方向去努力!

专家简介:

方文涛教授,上海交通大学附属胸科医院胸外科卫生部国家临床重点专科学科带头人、纵隔外科主任,上海交通大学食管疾病临床诊治中心主任。方教授是上海市胸科医院主任医师、上海市交通大学医学院博士导师,先后赴日本东京国立癌中心食管外科和美国波士顿哈佛大学医学院麻省总医院胸外科进修学习。方教授是国际胸腺肿瘤协会(International Thymic Malignancy Interest Group)秘书长和执行委员,欧洲胸外科医师协会(ESTS)学术委员会委员,国际肺癌研究会(IASLC)会员及国际肺癌大会(WCLC)学术委员会委员;同时担任AME旗下Mediastinum主编、Journal of Thoracic Disease副主编,以及Annals of Thoracic Surgery, Gastrointestinal Research, World Journal of Gastrointestinal Surgery, Chinese Medical Journal等多本SCI学术期刊的编委。方教授专长肺癌、食管癌、纵隔、气管疾病等胸部常见病的外科诊治,尤其擅长微创(包括机器人)胸外科手术,包括各类肺癌的切除手术,食管癌的系统性淋巴结清扫,以及针对胸腺瘤和重症肌无力的胸腺切除术。

冷雪峰,主治医师,成都大学附属医院胸外科。现担任成都市胸外科质控中心秘书,成都市康复医学会肺康复专委会委员,AME学术沙龙委员,学术记者;国际肺癌研究协会(IASLC)会员,国际食管疾病协会(ISDE)会员,国际食管疾病协会中国分会(CSDE)会员。从事胸部疾病基础和临床研究,发表多篇国内外学术论著,参与编译专著4部。担任 Annals of Translational MedicineVideo-Assisted Thoracic Surgery 杂志Section Editor;《临床与病理杂志》中青年编委及审稿专家。

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