国际进展(翻译稿)

结直肠癌实用遗传学

Published at: 2014年第1卷第18期

Henry T. Lynch 1 , Trudy G. Shaw 2
1 Department of Preventive Medicine, Creighton University, 2500 California Plaza, Omaha, NE 68178, USA
2 Department of Preventive Medicine and Public Health, Creighton University, Omaha, NE, USA

概论

据估计2013年美国结直肠癌的发病人数为142,820,死亡人数为50,830(1)。2008年世界范围内其发病人数约为1,234,000,死亡人数约为608,000(2)。新发结直肠癌中大约3%(每35例中有1例)是由最常见的遗传性结直肠癌综合征—Lynch综合征(LS)引起的(3)。息肉综合征如家族性腺瘤性息肉病(FAP)引起结直肠癌的比例相对较少。图1显示了各类不同遗传性结直肠癌综合征的异质性。

图1 遗传性结直肠癌综合征基因型和表现型的异质性。缩写:AC-1:阿姆斯特丹标准-1;MMR:错配修复;FAP:家族性腺瘤性息肉病;AFAP:衰减型家族性腺瘤性息肉病;HBCC:家族性乳腺癌-结直肠癌综合症;PJS:PJ综合症;FJP:家族性幼年性息肉病;CD:Cowden’s病;BRRS:Bannayan-Ruvalcaba-Riley综合症。(Revised with permission from Lynch et al. Cancer 2004;100:53-64.)

家族性结直肠癌是指某个个体有一个或更多(某些定义界定为两个或更多)一级亲属和/或二级亲属是结直肠癌患者,这意味着其罹患结直肠癌的风险约增加了2倍。从这种定义来看,家族性结直肠癌占到总结直肠癌发病人数的约20%。

Lynch 综合征

错配修复突变

LS是一种常染色体显性遗传病。LS在LS患者中已经被证实的突变的错配修复(MMR)基因LS(4):MLH1(5),位于染色体3p21.3;MSH2(6,7)和MSH6(8),均位于2p21;以及PMS2(9),位于7p22。MLH1MSH2占到LS患者突变基因的约90%,另外约10%的突变基因为MSH6

携带有MLH1MSH2基因突变的个体,在其一生中罹患结直肠癌的风险高达80%(10)。其中70%的结直肠癌发生在近端结肠至脾曲的位置。该人群平均的诊断年龄为45岁,而一般人群的诊断年龄为63岁。LS经常出现多发的同时和异时结直肠癌,如果没有发现其他结肠的转移病灶而未进行次全结肠切除术,只进行局限性手术(右半结肠切除术或节段性切除术),30%的患者在10年内都会出现第二个癌症;即使进行了全结肠切除术,直肠癌的风险依旧很高。Rodriguez-Bigas等人(11)报道说有12%的LS患者在进行全结肠切除术后的12年内出现了直肠癌。

LS患者所罹患的结直肠癌通常是低分化的,并伴有粘液腺癌和印戒细胞癌的特征,具有类似Crohn病的反应,并且肿瘤常伴有大量淋巴细胞浸润。但通过积极干预,由这种综合征引起的结直肠癌的生存率也可以得到提高(12-14)。

发生于结肠外的癌症

LS患者也常罹患发生于结肠外的癌症(15),其中子宫内膜癌是最常见的。患有LS的女性患者一生中有20%-60%的风险罹患子宫内膜癌(10,16)。同样,罹患胃癌、卵巢癌、肾盂癌、输尿管癌、小肠癌、肝胆管癌及胰腺癌的风险也大大增加。同时,也发现Turcot综合征的患者更容易罹患多形胶质母细胞瘤(17)。而Muir-Torre综合征的患者在患有结直肠癌和其他体内恶性病的同时容易并发良性和恶性的皮脂腺肿瘤(18)。最近,分子遗传学证据证实LS突变携带者罹患的乳腺癌和前列腺癌并不是自然发生的,而是LS肿瘤谱中的一部分(19)。

基因型-表型异质性

LS与其他常染色体显性遗传病不同,具有显著的基因型和表型异质性(20-22)。MSH2突变型较MSH1突变型更容易发生结肠外的癌症。一项研究证实在138个LS家族中有79个存在基因突变其中34个带有MLH1突变,40个带有MSH2突变,5个带有MSH6突变。在这项研究中,Vasen等(23)发现,MSH2突变携带者在其一生中罹患任何部位肿瘤的风险都要显著高于MLH1突变携带者(P<0.01)。在不同的部位中,MSH2突变携带者罹患泌尿道肿瘤的风险显著增高(P<0.05)。

MSH6突变携带者发生结直肠癌的风险要低于MSH2MLH1突变携带者,而携带有MSH6突变的女性罹患子宫内膜癌的风险要高于MSH2MLH1突变携带者。在一项针对20个MSH6种系突变家系的研究中,Herdriks等(24)比较了MSH6突变携带者和MLH1/MSH2突变携带者之间罹患癌症风险的差异。他们总共统计了146例MSH6突变携带者,其中结直肠癌的累积危险度在男性中为69%,而在女性中只为30%。到70岁为止,女性子宫内膜癌的风险为71%。在所有LS相关肿瘤中,MSH6突变携带者的患病风险要显著低于MLH1MSH2突变携带者(P=0.002)。女性MSH6突变携带者罹患结直肠癌的风险要显著低于MLH1MSH2携带者(P=0.0049),而子宫内膜癌的患病风险则要远高于另外两种突变基因携带者(P=0.02)。

儿童癌症和其他不寻常的肿瘤

通常认为儿童癌症和血液系统恶性肿瘤不包含于LS的肿瘤谱中。但Bandipalliam(25),de Vos和其同事(26),以及Scott和其同事(27)发现了一种MMR基因的双等位基因失活后引起的综合征,这种隐性MMR缺陷的综合征可以诱发“儿童恶性肿瘤如淋巴瘤、白血病、脑和胃肠道肿瘤以及具有某些1型神经纤维瘤病的特征”(28)。Menko和同事们(29)也注意到最近有一些证据证实MMR基因MLH1MSH2PMS2的纯合子突变发生在罹患血液系统恶性肿瘤、实体瘤和具有某些临床特征(多发咖啡牛奶斑)的1型神经纤维瘤病的儿童中(30-37),其中的一个患儿在10岁时即具有多发咖啡牛奶斑并已罹患少突胶质细胞瘤,随后在其12岁时又出现了直肠癌,研究估计这例患儿的致病原因是其存在MSH6纯合子突变。

常见LS肿瘤谱外肿瘤的分子发病机制仍然没有定论。Broaddus和其同事(38)发现了两例年轻的MSH2突变携带者,其中一例34岁患肾上腺皮质癌,另一例女性携带者39岁患甲状腺未分化癌,这两种肿瘤通常与LS无关。Berends和其同事(39)报道了一例携带有MSH2家族突变的女性,在患上卵巢癌和三个异时性结直肠癌后,也发现罹患了肾上腺皮质癌。在1966年报道的Lynch家族N中(40),渊源者也证实罹患肾上腺皮质癌。其他报道也发现LS中存在的罕见肿瘤,包括一例具有LS家族史的MSH2突变携带者发生了恶性纤维组织细胞瘤(41),另一例具有LS家族史的男性MLH1突变携带者在发生早发结直肠癌的30年后又患上了乳腺浸润性导管癌(42)。目前的困境依然是这些肿瘤是否与MMR基因的缺陷相关,以及是否单独由MMR基因的缺陷诱发。

上皮细胞粘附分子(EPCAMLS

没有特定的MMR基因突变的LS家族,决定其表现型的潜在分子缺陷是位于MSH2基因5’端的上皮细胞粘附分子(EPCAM)基因突变(43-45)。EPCAM 3’端的缺失导致了该种系的组织特异性甲基化和其他完整MSH2基因的沉默。

Ligtenberg等(45)首先对这些家族进行了描述。携带EPCAM突变的个体,其罹患的肿瘤具有高度微卫星不稳定性(MSI),并且虽然没有可识别的MSH2基因突变,肿瘤组织的免疫组化(IHC)仍显示其存在大量MSH2蛋白的缺失(43,45)。大约19%的LS家族后代缺乏MLH1/MSH2基因突变,而存在EPCAM突变与LS表现型共分离现象(43)。Kuiper等(46)认为MSH2缺陷引起的LS家族中,EPCAM缺失占到约2.3%。

EPCAM基因的表达主要局限于上皮组织。该类基因突变引起的表型与MSH2突变携带者的表型不同。值得注意的是,EPCAM基因突变在癌症中的表达似乎只存在于结直肠癌中,而很少存在于大部分预期由MSH2突变引起的子宫内膜癌中。但需要注意的是,如果有EPCAM基因缺失延伸或接近MSH2基因,该携带者罹患子宫内膜癌的风险与那些MSH2突变携带者相当。确定EPCAM基因缺失的准确边界对此类家族的治疗至关重要。EPCAM缺失携带者的结直肠癌发病率与MSH2突变携带者相当。

有一项研究对包含超过700个个体的家族进行分析(47)。结果确定这个家族携带有一种EPCAM缺失突变,在超过35年的观察中,这个家族的50个成员确诊为结直肠癌。这充分证实EPCAM缺失突变作为单一突变事件对结直肠癌的发生具有潜在的影响(47)。

家族性大肠癌X

如上所述,在符合LS临床标准的家族中有约60%的成员存在确定的MMR种系突变。Lindor等学者(48)研究了这类家族中的161个谱系中的3,422个亲属,通过肿瘤检测把是否携带MMR的成员分为携带组(A组)和不携带组(B组)。结果显示A组罹患LS相关癌症的风险增加,而B组只增加了罹患结直肠癌的风险[SIR,2.3;95%置信区间(CI),1.7-3.0],并比A组的患病范围更小(SIR,6.1;95% CI,5.2-7.2)(P<0.001)。这些学者认为这样的家族可能并不能归入LS中,而应该被独立命名为“家族性大肠癌X型”(48)。

有类似的研究(49,50)评估了临床定义为LS但缺乏MSI的家族的特征。通过对个体的研究发现其比携带有MSI的那些个体,确诊结直肠癌的年龄更大。而其罹患的肿瘤不常见于近端结肠,有较少明确的分化型和粘蛋白,存在较多的非整倍体DNA。他们很少表现为多发的癌症,并且结直肠癌和子宫内膜癌的发病率较低。

IHCMSI

随着分子遗传学的进展,通过证实肿瘤中是否存在MSI,和(或)通过IHC确认MMR蛋白是否缺失,可以帮助诊断LS。LS可以通过确认其带有MMR基因中的一个种系突变加以确诊。理想条件下,可以对符合LS的临床病理学特征的家族中的高危个体进行此项分子生物学检测。

受LS影响的个体的所有细胞都携带有MMR基因的非功能性等位基因;如果野生型等位基因缺失或失活,细胞将不再修复DNA复制过程中不可避免出现的DNA错配,从而导致MSI现象,使细胞中出现不同长度的获得性的微卫星(一个核苷酸或一对核苷酸的多重重复区域)。因此,MSI的检测被用来筛查MMR缺陷相关的结直肠癌。然而,必须注意的是,10-15%的散发结直肠癌也会出现MSI,其中大多数是由于获得性的MLH1启动子高甲基化引起的(51)。BRAF突变的检测可以很好地替代甲基化检测来确诊非LS的MLH1沉默。

当怀疑肿瘤中有高度MSI(MSI-H)时,可以通过IHC染色明确其中是否存在MMR基因MLH1MSH2的蛋白产物,从而确证其是否是LS患者。例如,Marcus等学者(52)发现38例MSI-H肿瘤中有37例都缺乏MLH1MSH2的表达,而34例微卫星稳定(MSS)的肿瘤均有完整的染色。

所有结直肠癌患者的分子遗传学筛查

目前已有的条件可以确定患者罹患LS相关癌症的风险并得出罹患该综合征的相对频率,因此是否需要对所有结直肠癌患者进行相关检测就成为了新的问题。Hampel等学者(3)调查了500例连续结直肠癌患者,发现其中18例(3.6%)符合LS的临床诊断标准。这些患者罹患的结直肠癌都带有MSI。通过免疫组化,这18例患者中有17例(94%)最终确诊为LS。进一步研究发现其中只有8例(44%)在50岁以前确诊,并只有13例(72%)患者符合MSI检测的修订版Bethesda指南。这些研究者指出,这意味着如果只通过Bethesda指南来进行筛查,28%的LS突变携带者将被漏诊。

基因组应用实践和预防评估(EGAPP)工作组(53)支持Hampel等学者的发现(3),并推断通过基因检测的手段来降低结直肠癌先证者和他们的高危亲属和(或)受LS影响的患者的患病率和死亡率是一个可靠精确并经济有效的措施。使用免疫组化进行初步的诊断检测是最有效的筛查方法,因为其降低了对LS所有四个基因进行测序的必要,只需对缺乏MMR蛋白的特定的基因进行测序。

Ladabaum等学者(54)探讨了Markov模型在诊断LS上的成本效益,这个模型针对性别、年龄来进行筛查,并对先证者和其亲属的差异效应进行研究。目标人群由所有新确诊结直肠癌的患者和其亲属组成。由第三方监测机构对目标人群进行终身监测。收益评估的指标包括生命年数,癌症例数和死亡例数以及花费伴随的增量成本效益比。结果考虑了目前种系突变检测、筛查和预防性手术的比率,最终得出“……降低了7%-42%的结直肠癌死亡率和1%-6%的子宫内膜癌和卵巢癌死亡率。通过肿瘤检测手段,对所有结直肠癌患者优先进行BRAF突变检测后再进行免疫组化,可以带来$36200每生命年的增量成本效益比。”

这些研究者推断结直肠癌基因检测普查可以在可接受的成本下为LS的诊断带来实质利益。对携带LS突变的女性开始进行规律筛查,并根据基因检测的结果来选择一种低风险的妇科手术,其中基因检测的有效性取决于有LS高危亲属的参与。在随后的评论中(55),Burt指出这些方法的成本效益是“……发现一个病例的致病突变后,检测的敏感性与进行特异突变检测的亲属数目有关。有趣的是,肿瘤检测的成功已经引导一些公共机构和政府卫生组织来建议对所有患结肠癌的患者和所有患子宫内膜癌的患者进行MSI或IHC的检测,从而筛选出一定的人群进行LS的相关基因检测”(56-58)。

这样的方法难以在大多数社区临床机构对癌症预防和控制的临床实践中实现。然而,快速发展的分子遗传学专业检测中心和不断增加的遗传咨询师群体,以及分子遗传学技术的不断进展,可以为高危的家系提供越来越多的个人遗传学筛查服务。图2描述了LS的诊断路径。

2 LS的诊断路径。Reprinted with permission from Gatalica & Torlakovic. Fam Cancer 2008;7:15-26。

结直肠癌的预防:结肠镜检查

LS的确诊具有很重要的临床意义。对携带有该突变的人群进行结直肠癌监测是十分有效的预防手段,并且与不监测相比更加经济(59,60)。

因为LS患者在年轻时就可能罹患结直肠癌,并且好发于近端结肠,因此在种系突变携带者和家系中可能增加罹患结直肠癌风险的个体中,20岁到25岁之间就需要开始进行全结肠镜检查。因为LS可以加速肿瘤的形成,患者需要至少每1-2年进行一次结肠镜检查(20,61)。目前建议那些未经过基因检测的高危患者每隔一年进行结肠镜检查,而LS种系突变患者或基因突变携带者需每年进行结肠镜检查。

Järvinen和其同事(59)通过一项时间跨度超过15年的对照临床试验说明了结肠镜筛查在LS中的益处(59)。根据是否进行筛查的22个LS家系的高危成员均分为两组,分析比较结直肠癌的发病率。筛查组中结直肠癌患者共有8例(6%),而对照组中有19例(16%;P=0.014),筛查降低了62%的结直肠癌发病率。所有筛查组的结直肠癌都局限于局部并且没有引起死亡,而对照组中有9例因结直肠癌死亡。通过试验结果可以推断在LS家系中,每隔三年的结肠镜筛查不止能降低一半的结直肠癌风险,预防结直肠癌引起的死亡,并降低LS家系中总死亡率约65%。但即使在筛查组中,由于存在相对更高的结直肠癌发病率(虽然没有人死亡),因此需要更短的筛查间隔时间。Vasen等学者(62)发现LS患者在常规结肠镜筛查后3年半之内发现有5例间断出现的肿瘤,这一结果支持了缩短结肠镜筛查间隔时间的设想。

在这个问题的讨论中,Church(63)认为正常上皮或漏诊的腺瘤在三年内即可进展为间断出现的结直肠癌。更重要的是结肠镜对直径<5 mm的息肉的漏诊率高达29%(64)。因此需要让患者知道结肠镜筛查并不是完美的,有时预防性结肠切除术也是一个值得商榷的选择(65,66)。

手术措施

对LS患者实施结肠次全切除术作为预防措施依旧存在争议,但携带种系突变的患者应该选择手术替代终身结肠镜监测。必须对患者提供遗传学咨询从而使其能更好地评估不同治疗策略之间的利弊。Church(66)和Lynch(65)都建议对于那些结肠镜依从性差的患者,可以选择预防性手术。

Syngal和其同事(67)调查了携带种系突变的LS患者通过内镜监测和预防性结肠切除术可以延长预期寿命和质量调整预期寿命。与无干预检测对比,两者都能延长突变携带者预期寿命,内镜监测延长13.5年,而25岁时行预防性结直肠切除延长15.6年。随着年龄的增加,预防性结肠切除术带来的获益逐渐降低。

妇科筛查和手术治疗

携带有种系突变的LS女性患者需要在30岁到35岁之间开始每年行子宫内膜癌筛查。推荐子宫内膜吸引术和经阴道超声为筛查手段;然而,目前依然缺乏有证据的数据支持此项筛查能延长生存期。生育完成后,可以考虑行预防性子宫切除术及双侧输卵管卵巢切除术。Schmeler等(68)发现与未曾行预防性手术的LS患者相比,已行手术的患者子宫内膜癌和卵巢癌的发病率显著降低。

有肾癌家族史和(或)血尿的LS患者,从30岁或第一次确诊血尿开始,需要每年行超声检查和尿液细胞学检测。有证据支持的数据显示,针对泌尿系统癌症、胃癌和小肠癌症的筛查不能延长生存期。可以对有胃癌和小肠癌症家族史的家系成员进行定期上消化道内镜检查。亚洲的LS患者患胃癌的频率更高。

家族性腺瘤性息肉病

家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一种常染色体显性遗传病。其发病率为1/60,00到1/13,000。Powell和其同事预计在美国有超过50,000个以上的家系可以从这种疾病的遗传咨询中获益(69)。患者携带有位于染色体5q21-q22的APC基因的种系突变(70-74)。大约有1/3的FAP患者无家族史,并可能表现为新的突变。大量关于APC基因突变已经被描述,80%的突变都造成了蛋白的截短。截短突变的位置和表型之间具有一定的相关性(以下详述)。

受影响的个体存在多发的结肠息肉,如果不治疗,将不可避免地会发展为结直肠癌。腺瘤通常在青少年中后期开始出现;95%的突变携带者在35岁之前都会出现腺瘤。90%以上的FAP患者会出现十二指肠腺瘤,但这种腺瘤只有约5%的癌变机率。至少50%的患者会出现胃息肉;大多数的胃息肉是胃底腺息肉,但也有胃腺瘤。然而,西方FAP患者罹患胃癌的风险没有明显升高。相比之下,日本和韩国的FAP患者家系罹患胃癌的风险增加了3到4倍(75)。

FAP的肠外表现包括硬纤维瘤、肝母细胞瘤、甲状腺癌、髓母细胞瘤和其他的一连串的良性病,如皮脂腺或表皮样囊肿、脂肪瘤、骨瘤、多生牙、先天性视网膜色素上皮细胞肥大和鼻咽纤维血管瘤。脑肿瘤,特别是髓母细胞瘤,是FAP的Turcot综合症变体的一种特征(17)。

FAP的衰减型(AFAP)特别难以诊断(76-78)。AFAP患者可能只有少量腺瘤(一些患者只有1到2个,其他的有几十个),并且常常在右半结肠,这两种特征使其容易和LS混淆。出现腺瘤的时间较经典的FAP晚(35-40岁),同样结肠癌的发病时间也晚(55岁)。上消化道表现(胃底腺息肉和十二指肠腺瘤)与经典的FAP一样,或者可能体积更大,但发作频率与经典的FAP一致。目前发现大多数AFAP家系在APC基因的近端附近出现突变,也有部分存在APC最末端突变。

FAP可以进行基因检测。如果在一个受影响的家系成员发现一种突变,该家系中的其他高危成员可以很容易进行该突变检测。不推荐在10岁以下的儿童中进行基因检测。如果没有在患者的家系成员中找到突变,则考虑检测被认为不能提供信息;在这种情况下阴性的检测结果不能排除FAP。

目前没有进行相应的随机对照临床试验证实筛查和治疗策略的有效性。然而,以下的建议得到了大家的认可:患者或高危的个体应该从10到12岁开始进行每年一次的软式乙状结肠镜检查。在家族史提示AFAP的情况下需要进行结肠镜检查,这是因为腺瘤通常好发于近端,但筛查开始时间可以更晚(20岁)。一旦发现多发腺瘤,可考虑进行预防性结肠切除术。但对于AFAP患者,如果可以行息肉切除术,可暂时推迟行预防性结肠切除术。预防性结肠切除术后,依然需要继续行直肠和肛门的内镜监测。建议最迟在20岁以前进行基线的内镜检查,除非症状出现每两到三年进行内镜随访。建议每年进行甲状腺触诊;为早期发现肝母细胞瘤,有FAP风险的6岁前的儿童应该每6个月进行血清甲胎蛋白检查。

一旦发现十二指肠腺瘤,可行的情况下应进行内镜下摘除。但通常因为腺瘤数量众多,难以全部摘除;在这种情况下,谨慎的做法是每年对非常可疑病变进行活检监测。有希望通过化学预防来帮助控制十二指肠腺瘤,但目前的结果尚不支持【Hawk和其同事综述(79)】。

硬纤维肿瘤非常难以治疗。这些侵袭性的软组织肿瘤特征性在腹壁或肠系膜上出现,并且常常会持续复发(80,81)。由于手术治疗可能启动硬纤维瘤的发病机制导致复发,手术治疗的困难导致以下建议:只有有症状的硬纤维肿瘤才能进行手术切除(82)。硬纤维瘤可能在特定的FAP家系中大量发生(81,83,84)。

MYH (MUTYH)突变和结直肠癌

MUTYH是位于染色体1p上的DNA的碱基切除修复基因。这个基因的突变容易导致常染色体隐性遗传的结肠息肉病,受影响的个体平均会出现55个腺瘤(85)并有大约60%的风险罹患结直肠癌(86)。这种被称为MUTYH相关息肉的疾病(MAP)非常罕见,在总人口中约每10,000例出现1例,而在具有FAP表现型的人群中发病率达到5%(85)。据估计总人口中有1.5%的个体是MUTYH突变杂合子携带者(86)。

Nielsen等学者(86)结合了文献报道的40例Dutch MAP患者的数据以用来构建Markov模型,从而得到经济有效的MAP家系遗传筛查方法,这种方法提出在MAP家系中发现配偶是杂合子时,需要该配偶的子孙进行基因检测。他们建议对选择基因检测的配偶和/或孩子提供遗传咨询。双等位基因MUTYH突变在10-25%的患者发现并具有以下特点“……出现十个到几百个腺瘤,并且在1%的患者发现结直肠癌。多于10个腺瘤的患者目前可提供MUTYH突变分析。MAP患者的兄弟姐妹有25%的风险具有遗传的双等位基因突变并适合基因检测”(86),这样的患者群体中,发现有10-25%的患者存在双等位基因突变。MAP患者平均在50岁时出现10个到100个腺瘤;建议他们在25岁时开始结肠镜筛查。

幼年性息肉病综合征(JPS

散发的幼年性息肉相对常见,在一项21岁以下患者的尸检研究中发现患病率为1%(87),而其他的研究估计在儿童中患病率为2%(88)。这种息肉通常单发,并且不会增加罹患结直肠癌的风险(88,89)。

幼年性息肉病综合征(JPS)是一种罕见的常染色体显性遗传病,其特点是胃肠道多发幼年性息肉和胃肠道癌症风险增高。SMADH4BMPR1A共同突变约占到JPS病例的50-60%,多种候选基因被研究解释该病的其他病例(88)。

JPS的临床诊断需要对幼年性息肉进行组织学确诊,加上以下的任何一项表现:结直肠内出现五个以上的幼年性息肉、胃肠道任意部位出现幼年性息肉或有幼年性息肉病家族史。由于Cowden综合征和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征有类似的息肉但会带来一系列非常不同的病变,因此即使有多发的幼年性息肉和息肉病家族史,诊断JPS依旧需要谨慎(90)。

三个不同的JPS变种已经被描述:婴儿型JPS,罕见,并通常在婴儿期致命,主要表现为腹泻、蛋白丢失性肠病和脱发;结直肠幼年性息肉;胃肠道弥漫性JPS(广义幼年性息肉病)。然而,后两种可能是同种疾病预后较好的临床表现。已有研究报道了少见的肠外异常表现,包括:脑积水、甲状舌管囊肿、法洛氏四联症、主动脉缩窄、特发性肥厚性主动脉瓣狭窄和肠旋转不良。

幼年性息肉可以在结直肠(98%)、胃(14%)、十二指肠(2%)和小肠中出现(7%)(91,92)。虽然息肉是良性的,但JPS患者罹患结直肠癌的风险增加。经过Järvinen的评估,JPS患者一生中罹患结肠癌的累积风险达到了50%(93);美国爱荷华大学的一项JPS家系研究也基本支持这个数据,这项研究中收入的29例JPS受影响家系中,有16例(55%)罹患胃肠道癌症(94),其中11例罹患结肠癌而6例罹患胃癌。

受影响的个体需要进行定期的内镜监测。Scott-Conner和其同事(92)建议在15岁开始进行胃肠镜检查,每三年进行一次直到发现病变。如果一个家系携带SMADH4BMPR1A突变,高危个体可以进行基因检测从而确定胃肠镜监测是否必要。数量不多的息肉可以通过息肉切除术治疗,每年均需要做内镜检查直到患者无息肉为止。如果结肠上有多发息肉,并且内镜可以对直肠病灶加以清除,则考虑行次全结肠切除术,否则就需考虑行全结肠切除术。对患有大量息肉的年轻儿童,在青春期以前,可以把常规结肠内镜下切除最大的息肉作为临时的方法(94)。多发的胃息肉,特别是出现不典型增生时,可以考虑立即行胃切除术。

Peutz-Jeghers综合征(班茨-杰格斯综合征、黑斑息肉综合征或黑斑息肉病,PJS

PJS是一种常染色体显性遗传病,致病基因位于染色体19p13.3(95,96)。该综合征的相关基因STK11(也称为LKB1)编码一种丝氨酸苏氨酸激酶(95)。该基因的异常(如非激活)形式可能导致细胞生长和分化的失控。不是所有的PJS家庭都与19p13.3相关,据此推测也有其他位点与PJS综合征相关(97,98)。PJS的发病率约为1/200,000(99)。

PJS的诊断需要组织学上确诊有错构瘤结构的黑斑息肉型(Peutz-Jeghers类型)息肉。由于这种息肉可以在未患有PJS的个体中存在,临床诊断至少还需要满足以下两点:小肠息肉的PJS家族史;唇、口腔黏膜、手指和脚趾的色素沉着斑(100)。

整个胃肠道均可出现黑斑息肉型息肉。PJS引起的胃肠道息肉最常见于小肠,胃和结肠中也常出现;而食管息肉罕见。息肉经常多发,但数量上通常只有几十个而不会有几百个。黑斑息肉型息肉还会在呼吸道粘膜和尿道中发现。首次被Peutz研究的Dutch家族成员中的一例患者出现了严重的鼻息肉并最终进展成鼻腔癌(101)。

PJS罹患恶性肿瘤的风险增加。Giardiello和其同事(100)通过对31例PJS患者的研究发现其罹患癌症的相对风险是一般人群的18倍,这些患者罹患的恶性肿瘤包括胰腺癌4例,乳腺癌2例,胃癌2例,肠癌2例,肺癌2例和子宫内膜癌1例。Spigelman和其同事(102)对72例PJS患者的回顾性研究,发现其罹患恶性肿瘤的风险比一般人群高13倍。上述PJS患者罹患的肿瘤包括结肠癌、胃癌、小肠癌、卵巢癌、输卵管癌、甲状腺癌和肺癌。梅奥医学中心的研究者(103)在34例PJS患者中发现其罹患癌症的相对风险为9.9,其罹患的癌症包括结肠癌7例,乳腺癌6例,肺癌3例和宫颈癌2例。梅奥医学中心团队发现女性有特别高的乳腺癌和妇科癌症发病率,从而使女性罹患癌症的相对危险度升高到18.5,而男性只有6.2。

Peutz对其研究的Dutch家族的数据进行了更新,进一步的发现证实了PJS的癌症倾向(101)。在22例受影响的个体中,7例罹患了癌症(3例结肠癌,1例胃癌,1例非特异性胃肠道癌,1例乳腺癌和1例鼻腔癌)。所有罹患癌症患者都在50岁以前死于癌症。几乎每一个女性PJS患者都将有累及卵巢的环状小管性索瘤(SCTAT)。至少有三分之二的病例出现双侧肿瘤(相比,散发的SCTAT病例基本都是单侧的)。一种不常见的宫颈癌—微偏腺癌(恶性腺瘤),也是PJS的特征疾病。这种罕见肿瘤占所有宫颈腺癌的1%-3%,但在一系列研究中受PJS影响的27例女性中,有4例都罹患这种肿瘤(104)。

由圣马克息肉注册组织(St. Mark’s polyposis Registry)(105)倡导的监测规程包括每年检测血红蛋白;女性患者每年行盆腔超声检查,所有患者每年胰腺超声检查。具有女性化特征的男性也需进行睾丸超声检查。并建议进行一年两次的胃肠镜和小肠X线摄片。

常规的乳房X线摄片和宫颈刮片是关键监测方法。Tomlinson和Houlston (106)建议从20岁开始行上消化道内镜、结肠镜和小肠X线摄片,从25岁开始行乳房X线摄片。

胃肠道息肉可能与消化道出血、梗阻或肠套叠相关。采用保守切除(息肉套圈切除),避免了小肠过度节段切除术后带来的短肠综合征。

区分JPS、Cowden综合征、Bannayan-Ruvalcaba-Riley综合征和PJS十分困难(90)。

家系研究的重要性

一个结直肠癌患者可能最终诊断为具有潜在遗传性癌症综合征。该个体可能发现在数个MMR基因中带有其中一个突变而被确诊为LS,带有APC基因突变而引起FAP,或带有其他基因突变相关的一个更不常见的综合征。诊断可以通过高度怀疑具有结肠癌和结肠外癌症患者的家族史中,或者像LS那样,通过MSI或IHC检测得出。诊断一个患者个体是否罹患遗传性结直肠癌综合征的意义可能更多在于对其潜在的高危亲属进行相应的突变检测从而明确高危亲属的诊断。不带有家族突变的亲属可以不再为自己存在较高的癌症风险而焦虑,并且不需为不必要的临床监测花费更多的金钱,承担更多的与监测相关的风险。那些发现带有阳性突变的患者,可以从临床监测中获益,并且可能通过预防性的手术治疗降低癌症相关的发病和死亡风险。

但是在现实中,只有极少数结直肠癌患者的高危亲属从相应的检测中获益。这个问题也同样存在于其他癌症综合征中,如由BRCA种系突变引起的遗传性乳腺和卵巢癌综合征(HBOC)。

通常结直肠癌患者的一级亲属会重视自己的遗传倾向(兄弟姐妹、父母及子女),这些家系成员都比较希望进行基因检测。但亲缘关系较远的亲属通常不会去重视基因检测和遗传咨询,因此无法对这些亲属进行相应的筛查。这样的区别很好理解,因为大部分人与一级亲属更多并积极寻求他们的福利。而较远亲缘的亲属联系较少并且也不会去关注他们的健康状况。

Waston等学者(107)研究了Creighton的LS家系和HBOC家系,研究显示基因检测的结果可以明确家系成员中罹患癌症的风险状态,包括没有经过检测的成员。1,408个家系成员的检测使2,906个个体明确了自己的携带者风险状态。他们中有60%都没有接受检测,但由于其他亲属的检测明确了他们自己的风险状态。携带者风险状态从不确定到确定(从高危携带者到携带者或者非携带者)带来了89%的改变,影响了癌症预防的建议。

由于当前研究对家系的其他成员缺乏足够的关注,特别对一级亲属以外血缘更远的亲属缺乏关注,可能使家系成员丧失了癌症预防、适当的遗传咨询和DNA检测的机会。获得明确的家族史(如图3),从而实施适当的筛查和DNA检测来进一步确定家系成员的突变状态,随后再进行适当的治疗干预,可以提供高度针对性的癌症预防管理。

3 临床使用的简单、经过修正的核心家系图谱。From Lynch HT, et al. Surv Dig Dis 1984;2:244-60. Reproduced by permission。

致谢

声明:所有作者均无利益冲突。

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(翻译:袁瑛,陈佳琦,胡涵光;审校:董腾慧)

Cite this article as: Lynch HT, Shaw TG. Practical genetics of colorectal cancer. Chin Clin Oncol 2013;2(2):12. doi: 10.3978/j.issn.2304-3865.2013.03.04

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