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胸膜切除术/剥离术、化疗、调强放疗等治疗恶性胸膜间皮瘤:多学科治疗联合保留肺手术的理论基础

Published at: 2015年第1卷第S1期

Marjorie G等
关键词:

Marjorie G. Zauderer1 , Lee M. Krug1

1Thoracic Oncology Service, Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA

译者:杨成林,广州医科大学附属第一医院胸外科

审校:包飞潮,浙江大学第一附属医院胸外科

前言

胸膜外全肺切除术(EPP)曾是恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma,MPM)的首选治疗方法,目前其在多学科治疗中的作用也得到了很好的研究。胸膜切除/剥脱术(pleurectomy and decortication,P/D)因不切除肺组织,减低了并发症和围手术期死亡率,但这些患者通常是因为不适用于EPP治疗而选择相对保守的P/D治疗。随着医生和患者选择倾向性的变化,以及最近的一项回顾性研究结果,P/D被越来越多的应用于MPM的治疗。因此,很多学者正在研究如何将P/D与其他多学科治疗方法进行最佳组合。

EPP联合多学科治疗

即使在专业化治疗中心,胸膜外全肺切除术(extrapleural pneumonectomy EPP)的并发症和死亡率依然居高不下,尽管如此,EPP依然长期被认为有可能治愈MPM。不幸的是,EPP术后患者的局部复发率较高(80%)(2,3),术后辅助放疗可降低患者局部复发率。Ⅱ期临床试验显示EPP术后54 Gy的半侧胸腔照射可使局部控制率达到87%,但是远处复发率仍有55%(4)。而后,随着MPM有效化疗药物的出现,EPP和半侧胸腔放疗方案开始联合全身性化疗从而形成三联疗法。目前,多个关于该三联疗法(EPP,放疗和化疗)研究的结果相似(表1):中位生存期14-28月,80%的患者能成功进行EPP 手术(5-16)。尽管该治疗方法效果较好,仍有许多患者无法耐受术后放化疗。

化疗时机选择

由于术前化疗能改善局部晚期肺癌患者的预后,术前化疗也被尝试用于治疗MPM患者,以改善其对治疗的耐受性。术前化疗具有潜在优势,如耐受性更佳,化疗效果可评估(影像学检查评估)。术前化疗的风险在于MPM可能在化疗过程中进展,使这些患者的手术更加困难,甚至无法进行手术。但根据目前已有研究结果显示,该可能性较小(表1)(5-7,9,10,12-14)。

手术方法

根据一项关于667例MPM治疗的回顾性分析研究,放化疗联合EPP的治疗模式效果劣于放化疗联合P/D的治疗模式(17)。该回顾性研究通过多因素分析控制分期,组织学类型,性别和放化疗等因素后,结果显示行EPP治疗的患者预后差于行P/D治疗者,HR(风险比)为1.4。但选择性偏倚的影响不能忽视,该研究使越来越多的胸外科医生和患者选择相对创伤小的P/D治疗。本期ACS杂志中Drs. Rice, Friedberg, Rusch, Sugarbaker, Bölükbas, Waller, Edwards也对EPP和P/D做了探讨,两种手术方式在MPM的治疗中均具有重要作用。

联合P/D的多学科治疗

P/D涉及胸膜切除但是完整保留了未受累的肺。尽管该术式的并发症发生率和死亡率均低于EPP(18-20),P/D以往仅作为不能耐受EPP治疗的备用治疗方法。前文已经提到放化疗联合EPP能够降低局部和远处复发率。随着越来越多MPM采用P/D治疗,目前正在进行研究,以评价放化疗联合P/D是否也能改善肿瘤的局部控制和远处复发。迄今为止,仅有一项样本量较小的前瞻性研究报道联合P/D的多学科方案在MPM中的应用价值,总的中位生存期为30月(18)。尽管目前报道较少,但根据目前报道,行P/D治疗的MPM患者相比于行EPP治疗的患者更易耐受完整的术后放化疗。据报道,P/D治疗之后,6-16%的患者不能完成术后辅助放化疗,而EPP治疗之后则为19-61%(8,11,15,16,18,21)。现有的初步资料显示由于行P/D治疗的MPM患者更容易耐受术后的辅助治疗,因而P/D联合放化疗能够改善MPM患者的预后。

放疗技术

如同Rimner 和 Rosenzweig提到的,传统的和新型的放疗技术均已用于治疗MPM。EPP后行调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)的安全性仍需进一步验证(22,23),因此P/D术后使用该技术需谨慎。近期,本中心报道了保留双肺的P/D治疗后行IMRT治疗的初步经验(24)。2005-2010年间,36位患者(保留双肺)进行了半侧胸腔的胸膜IMRT,平均放射剂量为46.8 Gy(范围,41.4-50.4 Gy),其中20例患者(56%)先行保留肺的间皮瘤切除手术(胸膜切除/剥脱术),另16例(44%)未进行胸膜间皮瘤切除手术。患者平均年龄67岁(范围,42-82岁),组织学类型为类上皮组织型(78%)。分期如下:I期2例(6%),II期10例(28%),III期12例(33%),IV期12例(33%)。

7例(20%)患者接受IMRT治疗后出现急性重度肺损伤,均由放射性肺炎所致。1例患者通过激素和呼吸支持后病情好转。1例老年患者因急性肺炎死亡,该患者治疗前基础肺功能和呼吸情况均较差。另外有2例患者(6%)出现3度疲劳。IMRT治疗后MPM患者生存期明显提高:平均随访18个月,中位总生存期(OS)为18个月(95% CI为15-33个月),P/D联合IMRT治疗的患者中位总体生存期(OS)为26个月。1年生存率75%,2年生存率53%。综上可知,P/D联合IMRT治疗是安全可行的,其毒副反应也较其他治疗方案相当。在这组患者中,其显著改善了MPM患者的生存状况。

新型多学科治疗模式

由于IMRT治疗效果较好,以及P/D治疗MPM患者的逐渐增多,我们开始开展一项多中心的前瞻性Ⅱ期临床试验,以评估术前化疗、P/D(如可行)及胸膜IMRT(图1)的安全性和有效性。初次化疗的MPM患者接受4周期的培美曲塞 + 铂类化疗,评估后可行则行P/D,之后再行胸膜IMRT。入选标准为无远处转移,既往无放疗病史(局限于前列腺和骨盆的放疗除外),预计术后FEV1 ≥30%。排除要求行EPP治疗的患者。

图1. 评估联合化疗、P/D和胸膜IMRT治疗模式安全性的II期临床试验流程图。 MSKCC(纪念Sloan-Kettering癌症中心);KPS(卡诺夫斯基体能评分);MDACC(MD安得森癌症中心)。

该研究的主要终点是3级或3级以上肺炎。美国国家癌症研究所设定的毒性和不良事件评判标准4.0版中关于3级肺炎的定义如下:有症状的呼吸功能障碍、日常生活受影响并需要氧气支持治疗。该试验分两个阶段,试验第一阶段包含9例患者,若不少于3例患者出现3级以上肺炎,则试验终止。若9例患者中不多于2例患者出现3级以上肺炎,扩大入组患者为28例。若28例患者中不超过5例出现3级以上的肺炎,我们认为该方案是安全可行的。次要研究终点包括对化疗的反应率、无进展存活期、总体生存期和疾病进展情况。病例在1年内募集完成。

结论

MPM患者可从多学科治疗方案中明显受益,但尚未明确如何最佳地整合手术、化疗和放射治疗,从而使患者获益最大。目前,越来越多的早期MPM患者行P/D治疗,以EPP为主的多学科治疗模式正逐渐被以P/D治疗为主的新型多学科联合治疗方案所替代。随着放疗技术的发展,我们可以进一步探索如何在保留双侧肺完整的前提下提高治疗效果。前期的回顾性分析已经证实P/D术后行胸膜IMRT的安全性,目前正在进行前瞻性II期临床试验,以评估该新型多学科联合治疗方案(术前化疗+P/D+IMRT)的效果。

致谢

声明:所有作者均无利益冲突。

参考文献见:http://www.annalscts.com/article/view/1052/1581

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