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恶性胸膜间皮瘤的根治性外科手术治疗:我们已确定了这是个选择合适的方法?

Published at: 2015年第1卷第S1期

Glen Reid等
关键词:

Nico van Zandwijk1 , Glen Reid1, Anthony Linton1, Steven Kao1

1 Asbestos Diseases Research Institute, University of Sydney, PO Box 3628, Rhodes NSW 2138, Australia

译者:杨成林,广州医科大学附属第一医院胸外科

审校:梅建东,四川大学华西医院胸外科

前言

在过去的一个世纪,发达国家广泛的使用石棉,在发展中国家其使用率也迅速增加,人造环境中的石棉使用的普及导致了恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma,MPM)(1-3)的发病率持续增加。吸入石棉纤维导致的慢性炎症被认为是这种具有致死性恶性胸膜间皮瘤主要的致病因素。假如在这一疾病表现出症状时,慢性炎症需要持续20-60年(平均为40年)(4)。长期潜伏的直接结果就是MPM常在较大年纪才被诊断出来(5)。

MPM常在诊断时认为是单侧胸膜病变,但是这一疾病具有很强的播散性,累及整个胸膜和小叶间隙。侵入临近区域结构是进展性MPM的特点,尽管已努力完整切除了受累的胸膜,大部分MPM病例还是复发了。

根治性手术

尽管MPM的总体预后不佳,还是有一部分MPM患者表现为低侵袭性且生存期延长。1959年一项研究显示根治性外科治疗MPM也许可以延长生存期(6)。一例43岁的MPM女性患者,接受了右侧胸膜全肺切除术,存活超过了6年。

Butchart及其同事报道了第一组胸膜全肺切除术的MPM患者,这一术式现在称为胸膜外全肺切除术(extrapleural pneumonectomy EPP)(7)。分析该组病例,29例MPM患者接受了根治性手术治疗(EPP),17例MPM患者接受了非手术治疗,这足以说明EPP具有可能治愈MPM的作用。在年龄,体能状态,组织学分期和分级以及分级系统基础上,这些发现进一步产生了MPM个体化治疗方案。此外,本文也讨论了许多涉及MPM手术有争议的内容,包括阻碍完整切除肿瘤的因素,肿瘤在胸壁播散的风险以及EPP相关的高(住院期间)死亡率。Butchart研究得病例中,医院内死亡率接近30%,这一高死亡率和取得完整切除肿瘤的困难引起了激烈的争论。

13年后在一篇综述文章中, Butchart例举了大量的因素使对MPM进行外科手术的解释变得复杂化,包括经常缺乏术前体能状态的资料,缺乏分期信息,存在选择偏倚性切除,缺乏准确的组织学亚型,多变的外科技术方法和缺乏新辅助治疗的信息(8)。来自回顾性和前瞻性研究的数据显示某些机构能控制制EPP外科并发症的发病率和死亡率,增加外科医生及其团队的专业知识到上述清单中也是合理的(9)。在EPP中大量报道6%或少于6%的死亡率,构成了多种模式治疗的一部分(10-16)。多元统计分析显示EPP与生存期延长有关,特别是当根治性外科治疗作为多学科模式治疗方案的一部分时(17)。上述提到的研究争论也许受偏见性切除影响,值得注意的是一个中心的研究结果在另一个中心中得到了重复。在过去的10年里,外科肿瘤学协会投入了大量的时间来讨论涉及外科根治性治疗MPM的作用,包括采用统一的外科技术(18),比较EPP和胸膜切除术/剥离术(pleurectomy and decortication,P/D)(19),缺乏随机对照临床实验(20,21),需要包括测定MPM进行外科治疗患者的生活质量(22)。对比EPP和胸膜切除和剥脱术(P/D)(19),缺乏随机对照临床实验(20,21)和包括测定MPM患者进行外科手术期间的生活质量在内(22)。

一项评估MPM患者随机选择EPP和非EPP手术可行性的研究在2005年开始进行诱导化疗(23)。招募患者进入这项研究非常困难,一年内50例患者随机研究的可行性目的,组织估计了入组的可能性。逆转患者获益情况的确困难,需要2年时间,从12个参加的中心随机分配50例患者到这两个研究队例中(23)。结果说明多中心研究的可行性很复杂,因为诱导治疗没有标准化,而且相当高比例的患者的治疗方案也具有很大差异。在EPP组手术期间的死亡率占到了18%,导致了EPP组较差的总体生存率,这使得患者获益较非EPP组差。作者得出的结论是在三联治疗中的EPP根治性外科手术方式可能对患者不利。显然参与多中心研究的团队不能使用其他单中心和多中心设定的标准(12,15,16,21),这使得概括他们的结论变得困难,因此EPP可能不利于那些参与UK研究中心之外的患者(24)。

在最近这些年,一些研究已经指出外科手术范围/术式和外科治疗预后之间的关系。这种关系在肺癌的外科治疗中非常显著,运用这一关系来解释外科治疗和MPM综合治疗的较好预后很具吸引力(25)。最近一项回顾性单中心研究报道18年来EPP实践经验确认了更多的经验(较多数目患者)和较好的结果(术前后发病率和总体生存数)与这一解释相关并支持这一解释(17)。假设大型中心有经验的外科医生,充分的选择患者进行多科性治疗(在预后因素和共同发病的基础上)也许可以取得更好的效果,可作为另一个论据。

预后因素和患者选择

组织亚型的预测价值在一组MPM患者中变得明显,且在随后的研究中得到了一致的肯定(26,27)。像肿瘤分级被认为是MPM的一个预后因素一样,现在的研究了钙视网膜蛋白和水通道蛋白质1,发现肿瘤分化与生存也有关(28-30)。1990年就已经认识到纵隔淋巴结参与MPM的预后的重要性,已被公认为是对Butchart系统的一个修正(27)。此后不久一个新的分级系统被国际间皮瘤兴趣小组(International Mesothelioma Interest Group,IMIG)采用(31)。分级方案(IMIG/IASLC)采取收集一个(外科手术方面的)足够充足的资料来验证这一TNM系统的分类方法。MPM分级方案的发展已被这个疾病的低概率所阻碍,也由于IMIG分级系统本质上是建立在手术切除后的各项参数基础上的。MPM分级方案的价值仍然存在争论,已经注意到在临床和病理分级之间存在一定的偏差,强调了继续完善IMIG和 IASLC系统的重要性(32-34)。

纵隔镜检查已被提倡作为那些适宜根治性方法治疗的患者的一个有价值的分级方法。术前全面的采用双侧胸腔镜,纵隔镜和腹腔镜进行分级显示相当比例的MPM患者(26%)不适宜进行根治性治疗(35,36)。

来自欧洲癌症研究和治疗机构(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)在MPM患者中进行研究的资料证实了与预后相关的其他因素,包括差的体能状态,高白细胞数值,不确定的组织学诊断和男性(37)。癌症和白血病B型(Cancer and Leukemia Group B,CALGB)进行相似的运动后,血小板计数增高,血清LDH水平升高,胸部疼痛的出现均与较差的预后相关,进一步确定较年轻的患者,良好的行动状态和上皮组织与预后较好相关(38)。基于EORTC和GALGB数据的评分系统数据经验证有效,多变量分析显示组织亚型,血红素水平,白细胞和血小板仍然是独立的预后指标。

用于测定全身炎症反应的指标中性白细胞/淋巴细胞比例(Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio ,NLR),被证实较升高的白细胞和血小板计数具有更精确的预测价值,且能够将进行EPP或接受标准化疗的MPM患者划分到不同的预后类别(29)。在一项研究中,接受化疗的患者中标准化的NLR明显与预后相关(39)。NLR是否只是与宿主相关,而MPM细胞产生大量的髓样细胞刺激因子,这一推测很有吸引力。大量肿瘤浸润髓样细胞和单核细胞已被证实与MPM患者的生存有关(40),认为是一个重要的宿主与肿瘤之间的相互作用。NLR被认为代表一个炎症性状态,在目前单独确认后,这一简单和便宜的测试正在成为选择MPM患者的一个有价值的方法(41-43)。此外,PET扫描已被认为是区分MPM患者成预后差和预后好的一个有潜力的方法。一项来自西澳大利亚的研究显示非肉瘤间皮瘤产生的总的糖酵解量是比肿瘤的解剖学资料更重要的预测信息(44)。考虑到MPM预后因子的数目有限,真正的挑战是NLR和PET有希望在MPM患者中具有预后价值。

展望

讨论将来前,需要认真地重复Van Schil的研究MPM的三联治疗的结论:

尽管三联治疗包括胸膜外切除的诱导化疗和术后的放疗,在选择早期的间皮瘤中是可行的,目前研究的结果不能确保它在选择的机构外适用。较高的专业水准和未来较好的临床试验显示能提高它的接受率和总体成功率(21)。

MPM的多学科治疗清晰的被认为应该只提供仔细选择了的患者,也许谨慎的增加个别形式应该衡量他们的效能和发病率。比如使用P/D的机会作为EPP的替代必须考虑到诱导方案的效率,联合较少量的根治性外科手术,是非常关键的,似乎证实根治性P/D仅被认为是在对化疗的明显反应之后才考虑采用。评估化疗的反应性众所周知非常困难,而这被认为是判断一个患者适合EPP的一个重要的因素,似乎包括PET扫描和连续测得术前术后溶解的间皮素是合适的(45)。

因其较少的全身性毒性,局部(腔内)化疗作为较高剂量化疗仍然是MPM的一个有吸引力的方法(46-48)。先前研究的结果显示不提倡联合腔内化疗和外科手术治疗MPM患者(49),而在腹膜间皮瘤这一联合治疗研究的结果显示是有希望的,所以对MPM患者而言还需要进一步评估(50)。

MPM采用根治性手术尤其是与EPP相关的死亡率和发病率,引起了持续不断的争议(51-54)。在表示支持或反对EPP之前,了解多学科如何治疗MPM的进展显得很重要(55),关于接受EPP的争议不会因为一项随机研究的结论而得以解决。一定时期内,肿瘤协会正面临恶性疾病亚组数日益增加,这变成发现替代者随机化的一个挑战。随机选择的一个理由就是平衡宿主相关和肿瘤相关的预后因素。如果可能选择一个特异性的亚组患者采用一组极好的预测指标,在用相同的系数选择的单独组别的患者中再现治疗结果,可能是一个较好的比较治疗方案的方法。

多学科治疗MPM的优势因素仍然是外科医生及其团队的专业技术。专业技术和治疗的结果的累积结论就是,鼓励安排MPM患者到专业的医疗中心是必要的。另外一个发展的方向就是将来要收集进行根治性多学科治疗MPM患者的资料,这在腹膜间皮瘤中已在进行了。IMIG/IASLC分级方案从这一运用中受益很大,当联合高水平的生物公司,将促进TCGA/ICGC(cancergenome.nih.gov)的一个计划即收集需要的资料来测序MPM基因组(56)。

参考文献见:http://www.annalscts.com/article/view/1051/1580

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