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根治性胸膜切除术和光动力疗法治疗恶性胸膜间皮瘤

Published at: 2015年第1卷第S1期

JosephS
关键词:

作者:Joseph S. Friedberg

University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA

译者:沈建飞,广州医科大学附属第一医院胸外科

审校:梅建东,四川大学华西医院胸外科

手术和恶性胸膜间皮瘤

恶性胸膜间皮瘤(MPM)仍是困扰人类的最致命的癌症之一。普遍认为培美曲塞为主的化疗方案是本病的标准治疗方案,手术治疗仍处于研究状态。此外,由于癌症总是复发,外科手术在技术上是一种姑息性治疗的方法。然而,也就是说,有令人信服的证据并在MPM治疗团体内普遍同意以手术为主的多联治疗方案给某些患者在几年而不是几个月或几个星期的生存判断中提供最好的机会。这些患者究竟是谁,他们应该接受什么样手术,多联治疗应由什么组成是备受争议的话题。目前,手术是唯一可以使这种巨大癌症患者消除疾病征象的方式,体积通常超过数百毫升,不是一个有争议的话题。需要新的方法以完善手术也不是一个争议的话题。

最广为接受的概念,可以说是手术治疗的宗旨是实现宏观的完整切除-也就是说,减瘤术后没有肉眼可见或可触及的肿瘤存在。此外,普遍认为所有基于手术的治疗应包括以培美曲塞为基础的化疗,但治疗的时机和持续时间充满变数。除了这两条宗旨,目前以手术为基础的治疗方法基本没有共识。争论的两个主要领域是采用的手术类型以及如果要进行辅助治疗应该结合手术和化疗。MPM手术大致可以分为肺切除和肺保留,这两种方法都具有相对的优缺点。

肺切除手术最常见采用胸膜外全肺切除(EPP),可以说是公认的MPM肺切除手术方法。手术整块切除纵隔/骨性半侧胸的腔壁层胸膜,膈肌,心包和肺随后进行膈肌和心包修复重建。此操作的优点是:标准的命名,标准的手术方式,可以术后采用半侧胸腔辅助放疗,几乎可以肯定的是留下最少的微小病灶。一个不太明显的优势是建立术前手术计划。也就是说,病人和医疗团队都知道术前,术中和术后将会发生什么。这不是许多外科医生进行肺保留手术的原因,他们根据术中标准如大块的肿瘤或癌症侵入肺裂的程度判断手术机会。

EPP的主要缺点是患者只剩下一侧肺。这种扩大切除对在患者缓解期对生活质量的危害超出了预期,如果对于候选患者凭借一个肺的功能身体较差且不可避免出现复发时可以选择折中的治疗方案。事实上所有患者都会复发,对侵入性的治疗的耐受程度会影响他们的生存。最后,EPP的另一个潜在的缺点是全肺切除术后对生理的影响,可能会妨碍一些患者接受以手术为基础的治疗,然而他们可能是肺保留手术的候选人。

肺保留手术有很多的缺点,最初甚至命名也经常变化。虽然有提议统一手术名称为“胸膜切除术剥脱术”,很多外科医生进行肺保留手术(包括笔者)认为“剥脱术”意味着保存脏层胸膜,对于命名有争议的本文和其他作者认为是典型的完整切除(1)。本文和其他一些外科医生描述我们的手术术语为“激进的胸膜切除术”。 描述为根治性胸膜切除术更准确,这需要切除保护肺的表层胸膜,可能包括膈神经及部分隔肌和心包。很明显,事实上鉴于命名改变,肺保留手术的适应症和实际操作技术也存在很大变化。

一些外科医生将肺保留手术用于早期者,基本不留可检测到的病灶,有的则作为晚期疾病的“姑息性减瘤”故意残余大块肿瘤。如前所述甚至许多肺保留手术的支持者往往根据不同的标准术中决定采用该术式。缺点是病人和外科医生都不知道预期进行什么手术。有趣的是,有些患者说这会使他们非常紧张。肺保留手术的另一个缺点是它使患者难以或不能有效地进行半侧胸腔的辅助放疗。结合事实,相比EPP肺保留手术肯定会留下更多微观的病灶,原因可能是一些最好的局部控制效果包括EPP和放疗的治疗方案已报道(2)。最后,至少在笔者看来,根治性胸膜切除术相比EPP是一个更具挑战性和耗时的手术。

至少在目前的手术条件下部分手术更像是艺术创作而非治疗手段,在这种情况下需要判断“什么时候手术”。也就是说,根治性胸膜切除术更像是画一幅画而EPP更像是建立一个桥梁,EPP产生单个完整标本明确表明手术完成。当我们进行根治性胸膜切除术时至少留下了多个可能需要判断肿瘤-正常组织界面,有时甚至是通过冰冻切片来分析证明已经实现了肉眼的完整切除。

然而,肺保留手术的优点是保留了患者的两个肺。这通常意味着相比EPP可以降低手术死亡率,潜在的可手术患者更多,更好的术后肺功能/生活质量,或许更能够耐受必然复发后的辅助治疗。最后不能低估潜在的生存优势,因为基本上所有的MPM患者术后会复发,在这一点上他们的治疗方案可以显着影响其预后。

因此,两种手术方法多有相对的优点,仍然需要确定在不同情况下哪种方法是最好的。然而辅助外照射一般仅限于EPP,就像辅助/新辅助全身治疗可以结合任何一种手术方法,都可以结合术中辅助治疗。当前术中使用的辅助治疗包括:高温化疗,高温聚维酮碘和光动力疗法(PDT)。

光动力疗法(PDT)

PDT是一种以光为基础的癌症治疗方法,病人接受的无毒的光敏化合物随后用可见光激活。怀疑论者认为可见光和无毒的化合物结合产生强大的化学反应需要叶绿素和阳光光合作用的过程,我们知道没有光合作用地球上的生命不会存在。大多数光敏剂是环状结构,四吡咯,都来源于卟啉,二氢或菌绿素。

当这些物质从光子中捕获能量,在氧气存在时可以产生三线态氧。发生能量转移后产生单线态氧。单线态氧的半衰期在微秒范围内,非常活跃,被认为是产生大量PDT机制的最初启动器。由于单线态氧是PDT的主要反应物,通常认为氧以及光和光敏剂是PDT的一个重要组成部分。然而,有人猜测可能存在其他机制,不依赖氧并直接从激活光敏剂将能量转移给其他受体,例如水(3,4)。

已知的PDT作用机制包括直接杀死细胞,选择性的破坏新生血管和启动肿瘤介导的免疫反应(5-7)。哪些反应模式发挥作用,其中那一部分占主导地位是多变且不完全清楚的。光敏剂,靶组织,光敏剂给药的途径,光敏剂的剂量,光敏剂给药的时间,局部氧气利用率,光照剂量,光照波长甚至光照速率影响不同的反应模式(8,9)。例如,同一波长相同剂量的光照激活相同剂量的光敏剂在光照间隔较短时可能主要通过的血管机制发挥作用,光照时间间隔较长时直接杀死细胞或在相同药物光照间隔但较低光照剂量时诱导细胞凋亡。PDT是一种非常有趣的,可定制的和灵活的治疗模式。随着PDT在 MPM中的应用,我们认为肿瘤直接免疫效应是最有趣的,最有潜能的也是最有可能用于改善目前以手术为基础的MPM治疗和发展未来的MPM治疗方法。

PDT不寻常,可能是因为它通过不同的机制发挥作用,因为它与手术是唯一的癌症治疗方法之一,有可能单次治愈。它不像放射线或某些化疗药物有累积毒性。因此,虽然该治疗方法不常规用于MPM,但是作为一种治疗选择被反复实施。

任何有效的MPM的治疗必须是多模式的,PDT是非常适合作为辅助治疗,因为它基本上与所有的治疗方式兼容和潜在的相加或协同作用例如:免疫疗法,靶向治疗,热疗和代谢靶向治疗(10-13)。PDT除了与当前MPM的治疗方式具有相容性,它的另一个方面是可以辅助手术-直观的观察肿瘤的浸润深度。

由于可见光用于胸膜PDT穿透组织为几个毫米,PDT治疗效果达到表皮下几个毫米。因此,在理论上非常适合作为术中的补充,可以预测在表皮下剩余的微小肿瘤。此外,事实上这种效果只能达到几个毫米,而不像放射线可以到达更深层的或全程,即是理论上是结合肺保留手术的一种理想的治疗,其目的是穿透“角落和缝隙”清除肺表面肿瘤,但不会损伤任何可见的功能性肺实质。

光动力疗法结合手术治疗恶性胸膜间皮瘤

门诊病人术前接受光敏剂,立刻变得对光敏感,因此在术前和术后暴露在阳光下和强烈白炽灯下时需要进行注射前的教育。过去几年我们发现适当的患者教育使皮肤光敏性相关并发症甚至抱怨都没有了。

我们目前基于手术的方法治疗MPM是联合培美曲塞化疗,术中PDT和肺保留手术。目前,我们专门进行肺保留手术,根治性胸膜切除术,实现了肉眼的完整切除。无论这是否是最好的MPM手术以及此次对于不明确的问题无论是否有那个部位是EPP手术更好的实例,都不是这次讨论的焦点。然而,在我们的研究中,这是目前与此特定治疗相结合的方法取得最好的结果。要明确,在任何情况下都进行根治性胸膜切除术,无论病人是否可以耐受全肺切除术以及不管疾病处于什么程度。在100多例中很多出现广泛的肺裂浸润和巨大肿瘤(图S1),并无实例表明肺切除有助于肉眼的完整切除。我们根治性胸膜切除步骤是逐步去除肿瘤,例如固定肺,然后除去整个脏胸膜和整块肿瘤-保留肺并尽可能多的膈肌,心包和膈神经。

图S1.(A)多个根治性胸膜切除术标本,体积从200 mL到2,000 mL以上。注意取出来的标本有时是单个的,有时是零碎的。作为参照,伴随每个标本的白色标尺为15 cm;(B)肿瘤侵犯肺裂,不排除通过根治性胸膜切除达到肉眼完整切除。

光敏感病人术中需要采取防光措施。这包括在做切口时只有荧光灯房间开灯,然后在打开头灯和头上的手术灯前遮蔽皮肤。黄色过滤片用来限制不可测量的光,因为光敏剂吸收可见光的黄色区域较少(图1)。开始手术与EPP相同分离肿瘤和骨性半侧胸廓。然后分离的心包和膈肌,通常进行分割切除术(图2)。确定肿瘤在肺上的粘附部位,然后在单肺通气时将肿瘤和脏层胸膜剥离(图3)。去除浸润肺裂的肿瘤可能需要肺动脉骨架化(图4)。这不是根治性胸膜切除术的禁忌证,不用强制转换成全肺切除术即使广泛的肺裂浸润也能可靠地完成。根据肿瘤的硬度,有时标本必须一点点的去除,有时可以一起切除(图S1A)。肿瘤体积大,大于一升,甚至两升,不是根治性胸膜切除术的禁忌症,不需要转换成全肺切除术。一旦完成全部肿瘤切除,那么已经完成了肉眼的完整切除(图S2)。然后进行胸部淋巴结清扫术,切除半侧胸腔所有命名的淋巴结。此外,笔者已经开始切除后肋间淋巴结,在肋头水平通过切口进入胸内筋膜。这些淋巴结的意义不是目前任何分期系统的一部分,目前还不清楚但我们的一些初步的数据表明,他们可能有预后意义。

图1. 显示在手术室采取的防光措施。A.黄色过滤片,光敏剂在可见光谱部分吸收更少的光,用于头顶上的手术灯和头灯(插图);B.在打开手术灯或头灯前将消毒巾缝合在伤口边缘。

图2.(A)肿瘤已脱离骨性半侧胸廓;(B)正在从健侧膈肌游离肿瘤和膈胸膜用假体修补替代;(C)在心包层之间分离,内部浆膜层的用假体重建替代。若肿瘤侵及全层,PDT后心包任然残留肉眼可见的肿瘤,然后切除心包。

图3展示从肺分离肿瘤的技术。(A)切开肿瘤;(B)Cobb剥离子开始平面;(C)抓住肿瘤边缘扩展平面;(D)从覆在上面的整块肿瘤和脏层胸膜进一步分离原始薄壁组织;(E)最后从两侧接近延伸到胸膜内的肿瘤予以切除。

图4. 该图显示清除包括巨大肿瘤延伸到肺裂的1,800 cc肿瘤后骨骼化的右肺裂外观。

图S2. 图片示膈神经已从大块肿瘤中剥离出来。注意裸露的肺,心包和膈肌,因为根治性胸膜切除术后显露。

一旦完成肉眼完整切除,术中进行PDT通常需要大约一个小时才能完成。术中PDT的第一步是通过各向同性的光探测器观察胸腔内重要部位。然后将这些探测器注入剂量测定装置,可提供光的电流流量率和由该检测器记录的特定的波长光的总剂量的实时反馈(图S3)。

图S3.(A)该图是光纤维在其保护鞘纤维内。实际纤维的参考尺寸接近一分钱硬币;(B)该图显示纤维在无菌的静脉管内,缝合到胸壁。箭头指示纤维尖端的聚光氧化钛球;(C)该图显示来自胸壁光检测器观察到的内部的视图。插图显示外部纤维起源;(D)该图显示纤维连接到处理箱,笔记本电脑位于其上;E.该图显示PDT过程中笔记本电脑的屏幕特写,显示注量率和总的光照剂量。

激光提供适当波长的光。曾经PDT激光器成本高昂基本停止使用,但如今术中PDT可以由一个公文包大小的便携式激光二极管提供,更换轮式蒸笼树干大小染料模块的激光器,之前他们动弹不得光表基激光器。激光光纤放入改良的气管导管,囊内填充脂肪乳溶液。这有助于光360度分散,也可以防止因纤维接头可以变得很热而损伤患者。稀脂肪乳浇入胸腔有助于将光线反射到所有凹槽以免血液汇集屏蔽底层组织的光。PDT是通过胸部周围的光源移动直到每一个光检测器中记录到预定的光剂量(图5)。

图5. 图像显示进行PDT。注意光源,外科医生左手的改良后的气管插管,而右手正在灌注新鲜脂肪乳溶液。

治疗是凭经验的;由于胸腔内的复杂反射和折射几何学不可能计算或计划光的发射。通过测量光这种方式进行PDT,使得它可以安全地完成。

手术及术中PDT相结合治疗MPM的结果

我们第一个MPM的PDT手术研究是一项新光敏剂的I期研究(14)。结果令人鼓舞,于是我们计划进行II期研究,但因为无法获得药物我们被迫使用光敏剂卟吩姆钠,比较手术组和免疫化疗+/- PDT组在III期研究前并未显示差异(15)。因此,我们开始进行EPP结合术中卟吩姆钠PDT的系列研究,随后进行基于培美曲塞的化疗和半侧胸腔放疗。然而,随着时间的推移,为试图保护生活质量并能给不适合全肺切除术患者提供一个积极的治疗方案,我们改为肺保留手术。我们完成的每个手术数量相等,每组14例,我们做了对比分析(16)。虽然不是随机的,但是两组病人匹配的很好,无论出于何种生存目的我们发现根治性胸膜切除组有显著的生存优势(图6)。正是基于这个试验性研究后我们将目前的治疗方案改为专门进行肺保留手术。

图6. 接受术中PDT和根治性胸膜切除术(RP)或改良的胸膜外全肺切除术(MEPP)的28例患者(每组14例)的总生存期。

随后,我们报道了38例患者行根治性胸膜切除术,术中予以PDT,其中97%为III或IV期而18%为非上皮源性(17)。手术整体中位生存期为31.7个月。组织学分型是最好的预后因子(P<0.001),31例上皮源性肿瘤患者的总生存期为41.2个月,而7例非上皮源性的整体生存期仅为6.8个月。20例上皮源性N2患者的总生存期为31.7个月而11非N2患者的中位生存时间为57.1个月(图7-10,表1)。

图7. 接受根治性胸膜切除术和术中光动力疗法的38例恶性胸膜间皮瘤患者的总生存期和无进展生存期。

图8. 接受根治性胸膜切除术和术中光动力疗法的38例恶性胸膜间皮瘤患者的总生存期,根据细胞学亚型分组。

图9. 接受根治性胸膜切除术和术中光动力疗法的20例上皮源性和N2阳性的恶性胸膜间皮瘤患者的总生存期和无进展生存期。

图10. 接受根治胸膜切除术和术中光动力治疗的31例上皮源性恶性胸膜间皮瘤的总生存期,根据是否为N2期疾病分组。

这些生存时间从手术时间开始计算,而不像其他研究报道根据诊断或首次治疗,这可以显著延长生存时间。有3%的患者出现手术相关死亡,97%实现了肉眼的的完整切除。这种手术的并发症很常见,约10%的患者术后持续漏气。PDT导致的术后主要并发症主要表现为加速短暂的ARDS,可以通过积极的利尿治疗(图S4)。中位随访时间为34.4个月,通过分析,26%的患者出现孤立的局部治疗复发,另外40%的局部和远处同时复发,三分之二的患者出现总的局部复发。

图S4. 这一系列胸片显示根治性胸膜切除-PDT后可能发生的一个的ARDS型反应的特征性演化。患者接受了左侧根治性胸膜切除-PDT。注意到术侧逐步浸润并扩展到非手术侧,最终消退。

本研究的主要局限性主要是伴随着任何一个小的非随机的回顾性研究,此外还有术前和术后治疗不完全标准化的事实。然而,在这组晚期患者,结果是令人鼓舞的,其方法值得考虑。

这些结果最有趣的可能是尽管有很高的局部复发率66%(孤立性的局部复发26%,结合局部和远处同时复发40%),然而通常整体生存时间很长。本研究发现的尽管局部复发率高然而患者长期生存的原因目前还不清楚。我们目前的假设包括:复发的时候保有两肺的患者可以有更多的辅助治疗选择,两肺有利于总体更好的健康状况和随后的较长生存和/或剩余的PDT治疗癌细胞诱导“自体肿瘤疫苗”。 已证明通过自体肿瘤疫苗PDT杀死癌细胞是刺激肿瘤导向免疫反应的最有效方法之一(18)。所有的手术治疗恶性胸膜间皮瘤尤其是肺保留手术多会留下癌细胞。这种可能性是存在的,因此,这些PDT处理剩下的细胞可能会诱导这种类型疫苗的效应。探索这些假设尤其是对手术PDT的免疫反应多是由本研究组积极研究的领域。此外,这些结果启发面向开发联合手术-PDT-免疫疗法以及开发PDT-产生的自体肿瘤疫苗的转化研究,可以作为辅助或初始治疗。

结论

PDT是一个独特的癌症治疗方法,它通过多种机制,作为基于手术的MPM多模式治疗方案的术中辅助具有直观和理论上的吸引力。它可以通过测量光照剂量与手术安全的结合。将PDT结合到以手术为基础的治疗方案中,我们进行的一项初步研究表明患者更适合行肺保留手术,随后一项更大的队列研究取得了一些先前已报道关于MPM的最有意义的数据。无论PDT是否在这些患者中刺激肿瘤介导的免疫反应,无论PDT是否在这些患者的长期生存发挥作用,都是我们小组积极研究的焦点。除了免疫学研究之外,尤其对于PDT前后的T细胞对肿瘤反应,我们正计划进行一项关于根治性胸膜切除术和培美曲塞为基础的化疗,加或不加术中PDT的前瞻性随机试验。这个试验将确定我们目前使用的PDT在患者中治疗中是否发挥了积极的作用。无论如何,了解PDT产生的强大免疫学效应相当有意义,并可能用于可开发的MPM的新的治疗方案的发展。

参考文献见:http://www.annalscts.com/article/view/1214/1605

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