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AATS 2017 | 热点评述:肺移植术后免疫抑制——寻求圣杯的路上

Published at: 2015年第1卷第S1期

Stefan Schwarz等
关键词:

作者:Stefan Schwarz, Peter Jaksch, Walter Klepetko, Konrad Hoetzenecker, Department of Thoracic Surgery, Medical University of Vienna, Austria

译者:AME学术记者冷雪峰,成都大学附属医院胸外科

编者按:美国胸心外科协会(AATS)将在美国时间4.29-5.3迎来其100周年纪念庆典。AME编辑团队此次联合由国内胸心外科医师组成的学术记者团,邀请部分会议讲者针对胸心外科热点撰写评述,以促进对相关话题的探讨。AME学术记者、重庆医科大学附属第一医院张敏医生邀请了奥地利维也纳医科大学的Konrad Hoetzenecker医生等人点评了2016年11月发表在Am J Transplant的 "Everolimus Versus Mycophenolate Mofetil De Novo After Lung Transplantation: A Prospective, Randomized, Open-Label Trial",点评文章已被Journal of Thoracic Disease杂志接受发表。在此也特别鸣谢AME学术记者、成都大学附属医院胸外科冷雪峰医生的精彩翻译。

肺移植术后免疫抑制:寻求圣杯的路上

肺移植(LTx)术后免疫抑制(IS)的治疗仍然是争论热点。治疗药物和相关概念在全球不同的中心差异也很大。虽然在三联IS治疗上已有广泛的共识,在钙调磷酸酶抑制剂(环孢霉素A vs 他克莫司),细胞周期抑制剂(吗替麦考酚酯 vs 咪唑硫嘌呤)和诱导治疗(巴利昔单抗,ATG,阿仑单抗,不进行诱导治疗)等治疗方案的选择上其偏好仍有不同。

在《美国移植杂志》的11月刊中,Strueber等人(1)有一项单中心,前瞻,随机对照开放试验在这个一直争论的问题上给出了一些结论。在此项研究中,作者旨在检测依维莫司是否较吗替麦考酚酯在早期IS维持期更加有效。研究共纳入了LTx后第一个2周内的190名患者。直到第28天,所有的患者均接受了非诱导治疗的环孢霉素A(CsA),泼尼松龙和MMF的标准三联IS治疗。在术后第28天开始随机分组。在对照组,继续MMF的治疗,干预组变为使用依维莫司并达到血液浓度6-8ng/ml。另外,在干预组中CsA的剂量逐渐递减。该试验总共经历长达6.5年,个体随访时间24个月。发生闭塞性细支气管炎综合征(BOS)被定义为首要终点事件,该试验通过两名专家分别进行独立的盲审。次要终点包括肾脏功能,发生急性排斥反应,感染,治疗失败或死亡。治疗失败定义为3个月内发生2次或更多的急性排斥反应,这部分患者则需使用他克莫司作为挽救治疗方案。基于既往的研究提示移植患者接受依维莫司治疗后会增加急性肾功能衰竭的风险(2),该研究方案也关注了药物的安全性和毒性反应。

只有97名(51%)患者在2年的随访中一直参与试验。52名(55%)患者退出干预组,41名(44%)患者退出了对照组。无法继续参与试验的主要原因是再次发生了急性排斥反应。两组患者24个月的生存时间等同,依维莫司组89%,MMF组87%存活。当分析所有研究人群时,两组患者的BOS发生率没有统计学差异。然而,在完成该试验的亚组患者中,接受依维莫司较MMF治疗的患者发生BOS的几率明显下降(2% vs 15%, p=0.041)。在MMF组中发生急性排斥反应的事件次数明显增多,而采用激素冲击治疗的次数相似。随访的12和24个月的肾脏功能在两组患者中并无异同。不良事件(AE)在两组中均较频繁,80%的患者至少经历过1次相关事件。55名(57%)患者在依维莫司组中至少经历过一次严重的不良事件(SAE);其中50名患者与药物相关。相比之下,只有40名(42%)患者在MMF组发生了SAE,18名与药物相关。

依维莫司是一种来自于西罗莫司的免疫抑制药物。其结合在FK506结合蛋白12(FKBP12)上,形成的复合物抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。这反过来也限制了许多下游合成过程;最终导致白细胞介素-2诱发细胞增殖的抑制,以及细胞周期的停滞。抗纤维化能力也在体外实验中得到了进一步观察,在肺移植患者细胞中发现对成纤维细胞的增殖有明显的抑制(3)。这个观察研究提高了我们的兴趣,是否基于依维莫司的IS方案可以预防LTx术后BOS的发展。

依维莫司首次与2003年被欧洲药品管理局(EMA)批准用于预防肾脏移植术后的器官排斥反应,其现在的适应症已经包括心脏和肺脏抑制。作为代表性药物,依维莫司联合神经钙调蛋白抑制剂(CNI)一同使用来降低CNI的剂量。近期已有多个已发表研究评估依维莫司在LTx中的作用。大多数研究,事实上是回顾性的,Strueber等人(1)探索了LTx术后延迟更换使用依维莫司和重新采用诱导治疗之间的差异。

来自著名的汉诺威LTx中心,关于mTOR抑制剂在肺移植中作用的前瞻性研究是非常重要的一项工作。虽然仅限于一个中心,作者还是有能力招募了190名患者。这个研究数量已经可以和近期开展的多中心关于mTOR抑制剂在LTx相关研究的数量媲美了(4)。Strueber等人的单中心研究在对照组IS药物的固定性,统一性方面具有很明显的优势,这在多中心研究中经常是个缺陷。

本研究为了能够获得同质的患者人群,作者采用了严格的纳入和排除标准,而且仅纳入围手术期顺利的这部分患者。虽然这个方法帮助了两组之间的比较,应该注意的是,该研究组的人群并不必然代表标准的肺移植组患者。

作者针对大家都知道的观察者之间在定义BOS多变性的问题上采取了严格的方法,而且增加了一名独立的国际专家审查相关诊断。虽然审核专家同意BOS诊断(yes/no)达到了92%的病例数,但是BOS发病时间的同意上仅有64%。这个结果强调了BOS识别的困难性,即使在有国际指南和相关专家的情况下也是如此(5)。

这项前瞻研究最大的不足之处就是2年研究计划中有过高的患者退出比例;MMF组占43%,依维莫司组占55%。由于其过高的退出率,该研究不足以发现降低BOS和急性排斥反应发生率的统计学意义。但是,其提供了关于依维莫司在LTx应用的其他多个重要发现。

虽然作者证实了依维莫司作为一线IS用药的普遍安全性,仍有许多患者由于无法耐受该药物而无法继续该方案的治疗。药物相关性AE,尤其是SAE在依维莫司组明显增高。

其中一项引起特别注意的事件是有5名患者在依维莫司组发生了血栓性微血管病变(TMA)。这个诊断导致了很沮丧的结果,一名患者死亡,两名患者需要透析维持。作为LTx术后罕见的并发症,TMA主要与使用CNI联合西罗莫司以及缺血再灌注损伤相关(6-8)。在今后的研究中应特别注意依维莫司组出现的TMA高发生率。在对照组中未发现TMA患者。

仅有少数大样本研究关于LTx术后使用依维莫司。在一项有33家单位参加的多中心研究中,Snell等人(2)对比了依维莫司和咪唑硫嘌呤联合CsA在IS维持中的区别,并在移植术后3到36个月期间的任何医院开始mTOR抑制剂的使用。这项双盲随机对照临床试验(RCT)最大的发现就是在依维莫司组患者更好的保留了肺功能,而且发生急性排斥反应的次数也明显下降。但是,治疗的终止,急性肾损伤,和SAE在依维莫司组更加常见。

其他重要的多中心试验对比依维莫司和基于霉酚酸治疗方案的相关研究由Glanville等人(4)发表于2015年。这项随机开放标签研究囊括了165名患者,对比延迟使用依维莫司与霉酚酸钠(MPS)而不是MMF之间的差别。与汉诺威的研究结果相似,Glanville和其同事的试验报道了MPS组中42%和依维莫司组中55%的高退出率。最终,无法找到两组患者中没有继发BOS的差异。两个研究均得出了相似的结果,在依维莫司组具有普遍的药物安全性,较低的急性排斥反应发生率和CMV感染。Glanville等人另外报道接受霉酚酸的患者出现较高风险的胃肠道不良事件。

Streuber等人对依维莫司诱发肾毒性的研究提供了重要的证据。当前,在文献中针对这个话题存在一些争议。基于依维莫司的IS治疗可以降低CNI使用剂量,理论上其应该可以降低CNI在肾脏功能上的不良反应。一些研究发现将CNI单药治疗改为CNI/依维莫司联合用药可以提高肾脏功能(9,10)。其他一些研究表明基于依维莫司的治疗方案会增加肌酐水平和明显发生TMA的高风险(2,8)。

最后,许多LTx中心跟随其他治疗策略就是为了降低CNI相关的副反应。在移植术后早期阶段使用T细胞消耗药物或IL-2受体拮抗剂进行诱导治疗可以降低CNI的剂量和细胞周期抑制剂的使用,从而潜在的降低肾毒性。我们和其他人的研究表明,采用ATG和阿仑单抗进行诱导治疗可以降低排斥反应而明显减少IS的维持治疗,并且具有长期较好的预后(11-13)。

综上所述,我们相信这项研究对LTx领域具有重要的贡献,并且帮助确立了依维莫司今后的地位。但是,其超过现有IS治疗方案的优越性并没有得到证实。寻求圣杯的任务未完待续……

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