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恶性胸膜间皮瘤间皮素靶向的免疫治疗

Published at: 2015年第1卷第S1期

Jonathan等
关键词:

作者:Jonathan Villena-Vargas1 , Prasad S. Adusumilli1

1 Center for Cell Engineering and Department of Surgery, Thoracic Service, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA

译者:钟楚澄,广州医科大学附属第一医院胸外科

审校:梅建东,四川大学华西医院胸外科

简介

尽管使用积极的包括新辅助化疗,手术,和局部放疗的三联治疗,,患有恶性胸膜间皮瘤的患者的中位生存期仅为12个月至18个月(1,2)。已证实免疫应答对恶性胸膜间皮瘤患者有帮助(3,4),因此,着重促进这些免疫应答的免疫治疗策略是一个有吸引力的研究方式。这样的研究方式涉及到在间皮瘤细胞上高表达的目标肿瘤相关抗原,其通过单克隆抗体,重组免疫毒素,疫苗或基因工程的T细胞技术获取的,目标抗原可以是细胞表面抗原,例如间皮素,又或是细胞内抗原,例如WT-1,细胞表面抗原对于免疫治疗的研究来说更受青睐,因为它们易于定位。

间皮素作为恶性胸膜间皮瘤的目标肿瘤抗原

抗原表达

间皮素是一种70 KDa的细胞表面糖蛋白,它是存在于胸膜,腹膜,心包(5)中的一个单一间皮细胞层,表达水平较低。已有报道表面间皮素在多种恶性肿瘤中呈高水平表达,包括间皮瘤(5-8)。而其他人也报道了间皮素在恶性胸膜间皮瘤中表达(9)。我们研究组已经在上皮型和双相型恶性胸膜间皮瘤中记录到在细胞表面均匀和高水平表达间皮素,即使在化疗后的肿瘤样本和转移的淋巴结中的细胞表面也仍存在这种均匀和高水平表达间皮素(10)。

病理学

研究表明间皮素在肿瘤发生过程中起到了重要作用,它可以提高细胞的增殖和迁移能力(11),也是肿瘤进展的一个标志(12)。我们小组已经证明在原位的恶性胸膜间皮瘤小鼠模型和患者中,间皮素对恶性胸膜间皮瘤局部侵袭性这一特点都有作用(10)。间皮素的过度表达与金属蛋白酶9(MMP-9)的表达有关,后者是涉及细胞外基质蛋白质的降解,可促进肿瘤细胞迁移和局部浸润(10)。

生物标志物

Robinson等人首次报道了可溶性间皮素相关蛋白(SMRP)在血清中水平的测定可以用来作为标记物,用于恶性胸膜间皮瘤的检测,有84%的灵敏度和100%的特异性(13)。目前临床前和临床研究表明,血清SMRP水平与肿瘤恶性程度及分期有密切关系,在追踪恶性胸膜间皮瘤患者的治疗效果过程中也可能是一个有用的标记物(14,15)。

间皮素的靶向免疫治疗

由于在恶性胸膜间皮瘤中高水平表达和在正常组织中有限表达,使得间皮素可以为肿瘤特异性治疗提供一个安全的目标。下面的间皮素靶向免疫治疗的方法是目前临床试验的焦点(表1)。

重组免疫

SS1P是一种免疫毒素,是由一种高亲和力的抗间皮素小鼠抗体通过化学方法和假单胞菌外毒素相结合(26)。在临床前模型中,SS1P已展示了其与有间皮素表达的肿瘤的回归关系,包括了单独和配合化放疗治疗(26-29)。对两种I期实行单药的临床试验(包括了58例间皮素表达稳定的肿瘤病人)的疗效评价结果显示其中5例患者有部分缓解,18例患者病情稳定。在这个临床试验中,一个剂量限制性的副反应是胸膜炎,可能是由于药物对胸膜间皮细胞有定向作用所引起的(16,17)。第三个I期临床试验,对恶性胸膜间皮瘤患者实行SS1P加上一种标准的化疗方案治疗,结果显示其中7例患者有部分缓解,3例患者病情稳定,4例患者病情进展;这个试验目前处于拓展阶段(18)。

单克隆抗体

MORAb -009是一种高亲和力嵌合单克隆抗体,该抗体由鼠抗间皮素的单链可变区片段组成,该片段与间皮素结合,并嫁接到人类IgG1和κ恒定区(30)。MORAb -009是通过诱导免疫系统中抗体依赖性细胞毒细胞裂解具有表达间皮素结合抗体的靶细胞起作用。在I期单药临床研究中,难治性的有间皮素表达的实体肿瘤患者接受治疗,没有完全或部分缓解病例的报告;11例病情稳定,9例病情逐渐进展。MORAb-009呈现出可观的安全趋势,其最常见的不良反应是输注相关药物过敏,该不良反应适合用抗组胺药防治(20)。目前,MORAb-009联合化疗治疗间皮瘤患者的II期临床试验正在进行中(21)。

抗体药物共轭物

已进行临床前试验的两种间皮素抗体共轭物,其中一种是MDX-1382(Medarex公司),一种抗体结合一种有效的DNA烷化剂,另外一种是BAY94-9343(拜耳医药保健),一种抗体链接到结合在微管蛋白的DM4基团(31,32)。为实体肿瘤患者的BAY94-9343I期临床试验目前已开展(22),该药物已通过美国罕见药法案而被采纳,这将促进该药物的发展并简化恶性胸膜间皮瘤患者使用该药物的监管审查和审批程序。

抗间皮素疫苗

CRS-207是一种用活的减毒的单核细胞增生李斯特氏菌的细菌菌株将人类间皮素递呈给宿主免疫系统的疫苗(33)。目前,在I期临床试验中有17例患者(包括5例间皮瘤患者)接受治疗(23)。尽管没有受试者病情缓解的病例,但CRS-207耐受性良好,可观察到免疫激活,10分之5的患者出现了间皮素特异性T细胞反应。II期临床试验中,胰腺肿瘤患者接受CRS-207和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子表达的细胞的治疗,表现出了可喜的治疗效果,在那些有间皮素特异性免疫细胞反应的患者中观察到生存期延长(34)。

人工培育的T细胞的治疗

最近一项免疫治疗的新进展是关于有能力通过外周血淋巴细胞产生基因重定向的T细胞,这种T细胞可以通过使用逆转录病毒和慢病毒载体瞄准肿瘤抗原(35)。在艾滋病患者十年之久的随访中这些病毒载体的安全性和长期存留性一直被记录着(36),这些工程T细胞有能力规避肿瘤抗原如间皮素的耐受性(37)。这些基因重组的T细胞有能力允许共刺激分子的增加,如CD-28和4-1BB ,以增加T细胞的生存和扩展,以及防止其无反应性。在这些细胞中,抗原识别通常通过表达抗原受体被完成,这些受体由生理性的主要组织相容性复合体(MHC)-限制性T细胞受体,或非MHC限制的嵌合抗原受体(CARs) 组成(35,38 )。目前,有两个I期临床试验使用抗间皮素CAR-转导的T细胞。国家癌症研究所的临床试验正治疗转移性或不能切除的表达带有CART细胞间皮素的癌症,配合清髓性化疗和/或阿地白介素(白细胞介素(IL)-2类似物) ,以增加CAR T细胞的持久性(24)。在另一个I期临床试验中,恶性胸膜间皮素患者正在接受1-3次间皮素定标的CAR T 细胞(25)。在这项试验中,CARs通过电子显微镜被转导入T细胞,通过限制T细胞的生存期来加强安全性(39)。

间皮素靶向免疫疗法的当前观点

临床相关的小鼠模型

已被用于恶性胸膜间皮瘤的临床前研究的胁腹和腹膜肿瘤动物模型在恶性胸膜间皮瘤患者中看来并不能反映临床进展或成果。为了重新描述临床上的恶性胸膜间皮瘤,我们小组已开发了原位的恶性胸膜间皮瘤小鼠模型(40)。其所包含的肿瘤可以模拟人类疾病的解剖,以及全胸膜和纵隔肿瘤的分布和胸壁和膈肌侵袭的频次。除了转移至纵隔淋巴结以外,可观察到由于血管内皮生长因子的高水平分泌促进了广泛的血管及淋巴管生成这一现象(10)。值得一提的是,肿瘤对人体造成的负担及进展的可信评估可通过磁共振成像,生物发光成像和血清SMRP水平实现(40)。一种重现人类MPM病理学的原位的恶性胸膜间皮瘤鼠标模型不仅可以提供适当的体内肿瘤微环境中来探讨新的治疗药物,而且能提供药物的代谢动力学和肿瘤药物的传递的信息,这种信息将有助于设计未来的临床试验。

靶向肿瘤的异质性

虽然上皮型恶性胸膜间皮瘤均匀表达间皮素,但双相型恶性胸膜间皮瘤肿瘤有一个潜在的异质性,这增加了定标单个抗原的复杂性。所以适当描述靶向肿瘤的抗原表达是很关键的,同样的对于其它潜在的可利用的对象也一样。定位间皮素表达的细胞可让肿瘤较不严格,更容易管理,从而可能更易接受标准治疗药物,如化疗。

靶向药物到肿瘤微环境之间的传运

在临床试验中,游离的间皮素已被证明会导致低的抗肿瘤效果,因为SS1P抗体与血清间皮素的结合,会伴随到达肿瘤的抗体的数量降低(16)。随后的研究发现,通过结合紫杉醇和SS1P,可增加抗肿瘤疗效,可能由于紫杉醇可减少间皮素的游离(41)。其他策略聚焦在通过同时定标肿瘤相关趋化因子来提高肿瘤靶向药物向肿瘤传运的准确性。Moon等人向一个CAR增加了一个趋化因子受体,从而增加了T细胞向肿瘤的转运(42)。

脱离肿瘤毒性的策略

表达间皮素的正常细胞的潜在靶向性在SS1P试验中可能已经被注意到了,其剂量限制性毒性表现为胸膜炎。因此,采取防止可能发生的毒性的策略是必要的。防止在CAR T细胞治疗中产生的不良反应的一种方法是将一种安全的,或者“自杀性的”基因纳入到转染细胞中。在这种方法中,就不良反应而言,一种被管理使用的前体药物通过自杀基因产物和杀死转导细胞而起作用(43)。我们小组目前正在研究三种前景很好的自杀基因-单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-TK),脱氧胞苷激酶(DCK)和诱导的caspase9(44,45)。HSV-TK 和 dCK有一个额外的转化优点,就是它们有能力通过正电子发射断层扫描成像,这将可能成为未来T细胞研究的有用工具。

宿主的免疫反应

SS1P免疫毒素的免疫原性可能已经极大地抑制了药物向肿瘤微环境的运送;对其如此关注是因为在一项目前的临床试验中对患者进行了淋巴细胞衰竭药物喷司他丁和环磷酰胺的预处理(19)。在CAR T细胞治疗中,免疫调节细胞因子,如IL-12,已被证明是能有效地降低宿主的免疫反应,从而减少了淋巴削减的需要(46)。

总结

间皮瘤特异的间皮素过度表达以及其在肿瘤侵袭中所起的作用提供了这样一个机会,免疫治疗药物可以定标间皮素。在对治疗药物分布的动力学和相关限制因素的了解的最新研究进展,通过非侵入性的肿瘤细胞和T细胞成像,以及对血清SMRP水平衡量的能力,增强了我们对获取罕见疾病如间皮瘤临床研究最大信息的能力。对抵消免疫抑制环境的衡量,例如用抗-PD1或抗CTLA-4来治疗,在恶性胸膜间皮瘤中目前尚未有研究。这种方法,将促进免疫反应和对抗免疫抑制环境相结合,对恶性胸膜间皮瘤免疫治疗的未来课程中将发挥重大的作用。

致谢

声明:在胸部肿瘤和免疫实验室的工作是由国防部提供了一定的支持(资助PR101053/LC110202);国家癌症研究所(资助CA164568/CA164585,U54CA137788/U54CA132378);间皮瘤应用研究基金会(MARF)资助了Lance S. Ruble; William H. Goodwin 和 Alice Goodwin;癌症研究联合基金会,纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心的实验治疗中心;美国胸外科协会(AATS)-第三爱德华D.丘吉尔研究奖学金;肺癌(IASLC) 和青年研究者奖国际研究协会;国际肺癌合作组织/LUNGevity基础研究的资助。

参考文献见:http://www.annalscts.com/article/view/1049/1593

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