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间皮瘤的生物标记物和预后因素

Published at: 2015年第1卷第S1期

钟声逸
关键词:

作者:Harvey I. Pass, Stephen E. Banner

Department of Cardiothoracic Surgery, Division Chief, General Thoracic Surgery, NYU Langone Medical Center, New York, NY 10016, USA

译者:钟声逸,广州医科大学附属第一医院胸外科

审校:杨咏,上海市肺科医院胸外科

引言

恶性胸膜间皮瘤(Malignant pleural mesothelioma,MPM)迫切需要一种非侵入性、准确的方法来判断预后,具体原因包括:一线治疗的中位生存期仅12个月(1);新辅助化疗、手术和(或)术后放化疗等多学科治疗的中位生存期最长为24个月(2);由于弥漫性病变和生物学性质变化多端,使得分期系统并不理想(3);非R0切除的减瘤手术非常困难,即使在专业治疗中心,疾病无进展时间也仅为7至12个月,且手术死亡率达5%(4)。MPM患者常为年老体弱者,可能难以耐受侵入性治疗;但仍有部分生物学行为良好且耐受多学科治疗的MPM患者可以从强化治疗中获益。MPM预测模型应能在诊断时区分病人,从而证明对这部分病人进行具有潜在风险的标准治疗方案或新的治疗方案是合理的。如果该预测模型提示患者将在短期内死亡,则无论安慰治疗或不治疗都可能是合理的;然而,当预后因素表明患者可能长期存活时,则应采取更积极的治疗措施。显然,预测不能没有依据,必须与治疗的预期反应紧密结合,只有这些预后不良但可能对治疗敏感的肿瘤患者才能从治疗中获益。

对多种变量进行研究后发现了一些可用于预测MPM预后的因子,但通常每项研究只发现一个因素,且大部分研究中心的样本量有限。这些研究进行了单因素和多因素分析,然而大部分研究结果没有在其他MPM患者中进行验证。这些变量可以是单纯的临床数据,例如患者的基本信息,且经常与白细胞计数、血小板计数等标准的实验值结合在一起研究。另外的研究者则注重通过CT、PET或者PET-CT检查所获得的影像学参数来做出判断。最后,利用分子病理学方法如基因组学、蛋白组学、表观遗传学、microRNA等技术在组织或血液中识别出候选的单个或多个预后相关的生物标记物。

MPM预后相关的临床因素

最广为人知的MPM临床预后评分系统源于欧洲癌症研究与治疗组织(European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC)和癌症与白血病B组(Cancer and Leukemia Group B, CALGB)(5),该系统将生物学因素和临床因素相结合(表1)。体能状态差、组织类型为非上皮型肿瘤、男性、低血红蛋白、高血小板、高白细胞以及高乳酸脱氢酶被认为是间皮瘤的不良预后指标。St.Bartholomew医院进行了一项序贯化疗的II期临床研究,通过对一组145例患者的研究验证了EORTC模型(16)。如表1所示,自EORTC和CALGB的研究公布后,针对单一临床变量或结合实验室参数的临床变量做了大量的回顾性分析。在这些研究中非上皮型肿瘤、低血红蛋白和高白细胞是非手术治疗患者复发的不良预后指标。EORTC的随访数据显示年龄、组织分型、疾病分期、体能状态、血红蛋白(9)和白细胞水平高低是无进展生存期的独立预后指标。IASLC/国际间皮瘤学会赞助了4大洲15个研究中心对3101位患者进行回顾性研究,显示对于接受手术治疗的MPM患者而言,影响预后的“核心”变量为疾病分期、组织分型、性别、年龄和治疗目的(治愈疾病或缓解症状)(Rusch已接收)。对预后影响显著的其他因素包括辅助疗法、白细胞、血红蛋白、吸烟史、石棉接触史、体力状态、胸痛以及体重减轻也进行了研究。

放射和核显像的间皮瘤预后研究

PET扫描的标准化摄取值(SUV)和新的CT技术在评估间皮瘤预后中的可靠性也得到了研究(表2)。低SUV值和组织类型为上皮型提示预后良好。相反,高SUV值和非上皮型则意味着预后差。一项对65位MPM患者的多因素分析显示高SUV组和低SUV组中位生存期分别为14个月和24个月。高SUV值肿瘤患者的死亡风险比低SUV肿瘤患者高3.3倍(P=0.03)(21)。Gerbaudo等人(22)的研究表明间皮瘤对FDG的摄取强度与组织学分型的相关性较低,与外科分期的相关性较高。最近,由Sharif等人报道的“最佳证据”明确了PET在MPM的诊断和预后判断中的有效性。尽管在136篇论文中仅有15篇是最佳证据的研究,这些论文表明恶性疾病的SUV值比良性胸膜疾病高 (6.5±3.4 vs. 0.8±0.6;P<0.001)。和低SUV值(<10)相比高SUV值(>10)的中位生存期(9.7 vs. 21月;P=0.02)更短。总之,PET可以准确的诊断MPM,预测生存时间和判断疾病复发。通过PET和CT在间皮瘤中的研究,人们越来越强调将肿瘤体积作为一种预后变量。Nowak等人的研究(20)认为非肉瘤型间皮瘤患者通过PET测量肿瘤体积比TNM分期判断预后更有效,因此,在MPM的预后中肿瘤体积和糖酵解能力比病理分型更重要。然而,肉瘤样组织分型仍然是最主要的预后因素。Lee等人(19)的研究显示针对治疗模式校正的多因素分析表明代谢性肿瘤体积和病灶的糖酵解总量是肿瘤进展的独立危险因素。PET扫描体积参数基线较高的患者其肿瘤进展时间较基线低者短。根据早期Pass等人(23)关于肿瘤体积对间皮瘤术后患者的生存率和复发率影响的研究,Gill等人通过CT计算出的肿瘤体积来预测88位上皮型间皮瘤患者接受胸膜外全肺切除术后的存活率,将符合单因素分析条件的肿瘤体积、血红蛋白浓度、血小板计数、病理TNM分期和放化疗纳入反向逐步回归分析。最终模型确定肿瘤体积、血红蛋白浓度和放化疗为总生存率的独立相关因素。多个研究中心正计划对CT测量的体积值做进一步验证。

分子 / 病理预测

大量的研究通过检测组织中单个或多个基因、蛋白或循环血液中的基础生物标记物判断MPM患者的预后(表3)。Gordon等人(55)使用12000 U95Affymetrix基因芯片,首次将基因芯片技术应用于间皮瘤的总体分子预测。一项4个基因表达率的检测能够预测间皮瘤患者的疗效,这种预测不依赖于肿瘤的组织亚型。此后,一项39例MPM肿瘤标本的独立临床试验结果显示这些MPM的预后相关基因以及基于基因表达率的预后试验具有统计学意义(40)。使用类似的技术,Pass等人(56)报道通过27个基因表达分析预测间皮瘤的预后。该小组通过基因分类得出可以预测间皮瘤实际进展和生存时间的模型,这个模型经十字交叉验证具有95.2%的准确性。然而,在其他MPM患者中,检测基因的组合及预后的结果具有很大的变异性。针对来自纪念斯隆-凯特琳(MSK)癌症中心的99位胸膜间皮瘤患者使用Affymetrix U133A基因芯片进行分析,结果表明分期较晚、肉瘤型和P16/CDKN2A纯合子缺失是显著的、独立的不良预后因素。生存相关的基因表达分析表明间皮瘤的侵袭性越高,极光激酶A和B的表达水平越高。此外,评估MSK近期发表的3项芯片研究,结果显示预测模型的准确度在63%至67%,仍然低于Pass等人的报道(47)。到目前为止,还没有明确能够预测MPM预后的基因模型。肿瘤组织检测显示mir-29c*与延长疾病进展时间和改善总体生存率相关,但还需要进一步的验证(38)。多因素分析表明高核级也与疾病预后不良相关。最近发表较多的血液生物标记物还包括中性粒细胞/淋巴细胞比率(25,31,32),研究表明中性粒细胞/淋巴细胞比率低的患者预后较差,同时SMRP和骨桥蛋白水平的升高也被认为与生存期较短相关(46)。循环内皮细胞(CEC)计数与肿瘤内微血管密度呈正相关,故认为CEC计数的升高是显著的不良预后因素。此外,多变量分析显示高CEC计数是一个独立的、显著的不良预后因素(24)。

未来MPM的预后生物标记物更重要的是建立一个多机构联盟中心,将组织、血液和其他样本纳入诊断方案并执行统一标准的操作程序,尽量减少导致假阳性的外在差异。对其他短RNA种类、自身抗体、循环肿瘤细胞的研究,将会产生新的技术平台和治疗方法。确保新注册的人口统计数据和间皮瘤样本资料档案有效,对MPM群体的预后研究至关重要。当前美国国家虚拟组织库(57)完成了它的任务,同时增加新的部门以确保试剂和组织的来源,以用于预测MPM的预后。

致谢

Disclosure: Research Funding from NCI/NIH, DOD, CDC, Covidien, Mensanna, Rosetta Genomics, SomaLogic, Celera, SourceMDx, Fujirebio, Pfizer, Response Genetics, Meso Scale Diagnostics, Integrated Diagnostics, Transgenomics, Belluck and Fox, Stephen Banner Lung Foundation, Simmons Mesothelioma Foundation, Levi Phillips Konigsberg.

Medical Advisory Boards for Rosetta Genomics, Prometheus, Champions, Pinpoint Genomics, Precision Therapeutics, and GSK.

Research collaborations with Foundation Medicine, Response Genetics, Cynvezio.

Patents for use of osteopontin for diagnosis of mesothelioma; pending for microRNA for diagnosis/prognosis of mesothelioma; pending for EFEMP1 and mesothelioma diagnosis/prognosis.

参考文献见:http://www.annalscts.com/article/view/1048/1594

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