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恶性胸膜间皮瘤分期标准是否需要修改?基于IASLC数据库的分析

Published at: 2015年第1卷第S1期

Valerie W等
关键词:

作者:Valerie W. Rusch1 , Dorothy Giroux2 

1 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

2 Cancer Research and Biostatistics, Seattle, WA, USA

译者:沈建飞,浙江省台州医院

审校:包飞潮,浙江大学第一附属医院胸外科

摘要

前言:过去已有很多关于恶性胸膜间皮瘤(MPM)的分期标准,但很少使用TNM(肿瘤,淋巴结,转移)分期。由国际肺癌研究协会(IASLC)和国际间皮瘤兴趣小组(IMIG)建立的TNM分期标准已被国际抗癌联盟(UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)接收。本研究旨在通过分析已更新的IASLC数据库中MPM患者情况,以检测和评估该TNM分期的作用。 方法:选择1995-2009年期间各参与研究中心递交到IASLC的合适数据。外科手术按手术目的分为根治性手术或姑息性手术。从获得病理诊断之日起到末次随访日期或死亡日期计算生存期。终点事件包括总生存期和潜在预后因素分析。 结果:共有来自15个中心的3,101名患者纳入本研究,其中大部分来自北美和欧洲。经过15个月的中位随访期,发现许多临床病理特征及治疗相关因素与患者预后显著相关。这些因素包括TNM分期中的T分期和N分期,以及肿瘤的组织学类型,性别,年龄和手术方式等。 结论: IASLC数据库是目前国际上最大的多中心MPM数据库。根据研究分析显示TNM分期有效的区分T和N分期,同时也指出了未来潜在可能的调整方向。

前言

尽管恶性胸膜间皮瘤(MPM)的治疗最近有所进展,但MPM患者长期存活依然罕见。因此,有必要建立一套经充分验证的肿瘤分期以准确评估MPM新治疗方式。直到20世纪90年代中期才建立了第一个MPM分期标准,之后共提出了6种以上分期标准,均缺少证据支持,也很少利用TNM分期。1994年,在国际肺癌研究协会(IASLC)和国际间皮瘤兴趣小组(IMIG)主办的研讨会上,MPM研究者分析了现有的手术数据库提出了一种TNM分期(1)。该分期标准被UICC(国际抗癌联盟)和AJCC(美国癌症联合委员会)纳入AJCC的第6和7版分期手册(2,3)。虽然IMIG分期标准被广泛使用,但其准确性仍然存在争议,争议主要存在于:1.该分期标准源于一些小样本回顾性研究,很难广泛应用到临床分期;2.描述淋巴结受累情况可能与MPM预后无关。因此,IASLC决定与IMIG合作建立一个大型的国际数据库用于更新MPM分期标准,该分期标准拟以IASLC为UICC和AJCC提出的第7版肺癌分期手册作为修订蓝本(4)。目前已有研究初步分析国际IASLC / IMIG数据库并确定了目前的分期标准需要修改的领域。本文简明扼要地回顾来自IASLC数据库的分析信息,详细信息详见新近出版的胸部肿瘤学杂志《Journal of Thoracic Oncology》(5)。

方法

数据库的纳入征求活跃在IASLC和/或IMIG的研究者同意。初步分析主要集中在行手术治疗的MPM患者,因此这些患者早期病变较多。参与的研究员将无法确定的数据从现有的登记点提交给位于西雅图,WA,USA的IASLC统计中心,癌症研究和生物统计学中心(CRAB)。回顾CRAB中各机构的数据库并建立常规数据参数。时间范围为1995年至2009年,该时间段可以提供当代相关分期信息。

根据治疗目的外科手术方式分为姑息性或治愈性手术。前者包括开胸探查不切除和部分切除胸膜术,而后者包括胸膜外全肺切除术(EPP),胸膜切除/剥脱所有肉眼可见的肿瘤(P/D)和P/D联合解剖性肺切除术(全肺切除除外)。由于每个数据库的性质不同,无法获取化疗和放疗相关的详细信息,因此只按放化疗有或无区分。

生存期为获得病理诊断之日起直至末次次随访日或死亡日期。中位生存期采用Kaplan-Meier回归分析估计。组间进行Cox回归分析评估生存预后。通过成对比较的意义值反映Wald检验;通过联合模型效应(例如,比较完整的模型和空模型)反映似然比检验。

所有回归分析的协变量用指示变量分类建模,P<0.05认为有统计学意义。单因素分析若符合统计学意义标准的协变量,进一步评估纳入多元回归模型,采用逐步向后选择法。当33%或以上的样本在分析时由于任何探索的协变量数据丢失予以排除,这些模型被认为是在自然条件下的“探索”。

结果

共有来自四大洲的15个中心的3,101名患者数据纳入研究,其中82.6%的患者来自北美洲和欧洲(见表1)。患者以男性为主,中位年龄63岁。30.9%的病例数据缺失,近一半患者有石棉接触史。上皮型是最常见的MPM亚型(60%的病例)。并非所有患者同时拥有临床分期和病理分期的数据,因此2316名患者根据AJCC和UICC指南将临床分期(cTNM)和病理分期(pTNM)分期信息相结合确定“最佳”的分期(bTNM)。大部分患者(64.5%)行根治性手术治疗,其中约一半行EPP治疗(表2)。根据最终的pTNM分期,高达80%的cTNM分期为I或II期的患者分期上调,22.8%的临床III期出现分期上调(图1)。

图1. 1056例临床(pTNM)和病理(cTNM)分期患者资料的差异。转载自Rusch VW, Giroux D, Kennedy C等人对国际肺癌协会间皮瘤数据库的初步分析。J Thorac Oncol 2012;7;1631-9. 获得Wolters Kluwer Health授权。

患者的中位随访时间为15个月。根据cTNM,pTNM和bTNM分期进行任何类型的外科手术的所有患者的生存时间见图2所示。结果显示,对于行根治性手术治疗的患者,使用bTNM分期标准,使各期患者的生存状况区分度最佳。(图3)。

图2. 手术患者的生存情况,根据cTNM分期(图2A),pTNM分期(图2B)和bTNM(图2C)。括号内为95%的置信区间。转载自Rusch VW, Giroux D, Kennedy C等人对国际肺癌研究协会的间皮瘤数据库的初步分析。J Thorac Oncol 2012;7;1631-9. 已获得Wolters Kluwer Health授权。

图3. 根治性手术治疗患者的总体生存情况,根据bTNM。括号内为95%的置信区间。转载自Rusch VW, Giroux D, Kennedy C,等人对国际肺癌研究协会的间皮瘤数据库的初步分析。J Thorac Oncol 2012;7;1631-9.已获得Wolters Kluwer Health授权。

图4显示了无转移患者,根据不同肿瘤T分期和不同手术方式的生存曲线。T分期不同,的中位生存时间不同,但T2和T3之间不明显。图5显示了不同肿瘤N分期和不同手术方式的患者生存曲线。N0,N1,N2三期之间存在差异,但主要区别在N0和N1/N2之间。

图4. 根据肿瘤T分期,所有无转移患者的生存情况,手术治疗患者(图4A),行根治性手术治疗的患者(图4B)。括号内为95%的置信区间。转载自Rusch VW, Giroux D, Kennedy C,等人对国际肺癌研究协会的间皮瘤数据库的初步分析。J Thorac Oncol 2012;7;1631-9. 已获得Wolters Kluwer Health授权。

图5. 手术治疗患者(图5A)和根治性手术治疗患者(图5B)根据肿瘤N分期的生存情况。括号内为95%的置信区间。转载自Rusch VW, Giroux D, Kennedy C,等人对国际肺癌研究协会的间皮瘤数据库的初步分析。J Thorac Oncol 2012;7;1631-9. 已获得Wolters Kluwer Health授权。

图6显示了不同组织学类型经手术治疗后的生存曲线,各组织学类型的预后存在显著差异,上皮型间皮瘤预后最佳,肉瘤样间皮瘤预后最差。

图6 手术治疗患者的组织学类型和生存之间的关系,根据cTNM(图6A),pTNM分期(图6B)和bTNM(图6C)。括号内为95%的置信区间。转载自Rusch VW, Giroux D, Kennedy C,等人对国际肺癌研究协会的间皮瘤数据库的初步分析。J Thorac Oncol 2012;7;1631-9. 已获得Wolters Kluwer Health授权。

不同手术治疗间皮瘤的生存期存在显著差异(根治性手术中位生存期分别为18月,姑息性手术则为12月,P<0.0001)。随后,我们评估了不同手术方式(EPP或者P/D)联合肿瘤分期与患者预后的相关性。I期肿瘤行EPP治疗的中位生存时间为40个月,行P/D治疗的则为23个月。而对于较晚期的间皮瘤患者无论行EPP或者P/D治疗生存均无显著差异。

共有1,162例行根治性手术后辅助治疗(放疗或/和化疗)的间皮瘤患者。相对207例未行术后辅助治疗的患者,接受术后辅助治疗的患者预后较好(P<0.0001),两组中位生存期分别为20个月和11个月。

对于进行手术治疗的患者行多因素分析(表3,4)。肿瘤分期(P<0.0001),T分期(P<0.0001),N分期(P<0.0001),肿瘤组织学类型(P<0.0001),患者性别(P=0.0002)和年龄(P=0.0025),和手术类型(根治性手术和姑息性手术,P<0.0001)与患者预后相关,有统计学意义。相邻组间的配对比较也得出了类似的结果,T分期和N分期与患者预后显著相关,但I期与II期,T1与T2和N1与N2的比较未见显著统计学差异。

讨论

随着手术技术,化疗和放疗的进步,多学科联合治疗MPM逐渐增多,也催生了许多相关的临床试验(6-12)。因此,有必要建立一套准确的分期标准来评估该病的新治疗方法。而目前的分期标准主要是基于多个小样本回顾性研究研究,可靠性欠佳,有待进一步修改提升(13-19)。IASLC数据库是目前世界上最大的多中心的国际性MPM回顾性数据库。

通过对IASLC数据库的分析,结果显示目前的分期标准可以区分不同T分期,N分期,总分期的预后,但也提示了部分地方需要修改提升。其中,T分期和总体分期对于评估行根治性手术治疗的患者效果最显著。大部分肿瘤大小可以测量,原发灶也可以确定,而MPM则不同,其浸润范围往往不能确定。目前认为T分期是最适用外科和病理学的定性指标。以后可能会用计算机断层扫描(CT)测量的肿瘤体积大小来取代目前的肿瘤直径大小标准(20-26)。但该方法需要进一步研究。目前最重要的是在肿瘤解剖范围的基础上明确如何对早期肿瘤进行T分期(T1-3)。但仅少数参与研究中心提供了肿瘤解剖范围的精确信息,使肿瘤T分期不能明确。因此,T分期标准需要进一步的修改。

由于缺乏其他分期方法,传统的IMIG的MPM分期经验性地采用了肺癌的N分期方法。将N1和N2患者纳入III期组也仅凭经验,缺乏循证医学支持,当时多认为淋巴结受累是预后不良因素。之后有研究显示MPM倾向于优先发生N2淋巴结转移,包括纵隔区域淋巴结,如肺癌中不常受累的膈肌淋巴结及乳内淋巴结(17,27-29)。有报道显示仅N1淋巴结受累预后较好,而N2淋巴结多站受累患者预后较差(17)。我们的数据通过单因素分析显示,N1患者与N2患者的生存时间存在差异(图5),但在多因素分析并未显示此差异(表4)。综上,淋巴结分期标准需要进一步改进。

各分期的标准,尤其是I期和Ⅱ期的分期标准亟需修改。虽然单因素分析(图2,图3)显示,目前的分期标准能较好的区分各期患者的生存差异。但综合已知预测性变量的多因素分析并不能很好的区分I期和Ⅱ期患者的预后差别。由于如组织学亚型、患者年龄、性别等在患者对患者的预后比较重要,因此今后的分期标准对于T分期、N分期需更加详细,应适当参考上述预后相关因素。虽然多因素分析显示该分期方法能较好区分II,III和IV期患者预后,但Ⅲ和Ⅳ期的范围较广,包括局部晚期肿瘤(T3和T4),区域晚期疾病(N1和N2)和转移性肿瘤(M1)。今后,随着更多经保守治疗的临床晚期患者纳入研究,可将Ⅲ和Ⅳ期患者分成更多的亚组,使分期标准细化精确化。

本数据库研究的主要目的是确定修订当前的TNM分期标准的必要性和时机。根据目前的回顾性研究数据,由于不同的数据来源和个体化的治疗方案,评估临床治疗对于生存的影响只能通过探索和假设得出。其他回顾性和前瞻性研究表明根治性手术术和综合治疗可以使患者生存获益(9,11,30-33)。我们的数据虽缺乏辅助化疗和放疗的信息,但也显示了与上述研究类似的结果。EPP与P/D对于治疗MPM的优劣尚未明确目前争论异常激烈(34-47)。我们的数据显示I期患者经EPP治疗预后较好。由于患者行手术治疗的适应症各不相同,不能进行进一步的亚组分析,所以暂时无法确定行EPP治疗的I期患者预后较好的原因。MPM治疗与肺癌治疗相似,不同的手术方式的适应症不同。目前应在限定分期和其他合适的预后因素的前提下,通过前瞻性研究来确定各种手术方式治疗没MPM的最佳适应症。

综上所述,本数据库分析显示目前MPM分期可以区分不同期患者的生存期差异,但也有地方需要进一步修改完善随着数据库的进一步扩大,更详细的T和N分期标准,以及保守治疗,经临床分期的患者资料的纳入,对于修改完善TNM分期非常重要。

Acknowledgements

Disclosure: The authors declare no conflict of interest.

The following sponsor[s] provided funding to support the International Mesothelioma Staging Project: Mesothelioma Applied Research Foundation, and the International Association for the Study of Lung Cancer. Sponsor[s] had no input into the committee’s analysis of the data, nor in the committee’s suggestions for revisions to the staging system.

参考文献见:http://www.annalscts.com/article/view/1045/1590

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