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三联治疗恶性胸膜间皮瘤的系统综述

Published at: 2015年第1卷第S1期

Christopher等
关键词:

作者:Christopher Cao1, David Tian2 , Con Manganas3 , Phoebe Matthews2 , Tristan D. Yan4

1 The Systematic Review Unit, Collaborative Research (CORE) Group, Sydney, Australia;Department of Cardiothoracic Surgery, St George Hospital, Sydney, Australia; The Baird Institute for Applied Heart and Lung Surgical Research, Sydney, Australia;

2 The Systematic Review Unit, Collaborative Research (CORE) Group, Sydney, Australia

3 Department of Cardiothoracic Surgery, St George Hospital, Sydney, Australia

4 The Systematic Review Unit, Collaborative Research (CORE) Group, Sydney, Australia;The Baird Institute for Applied Heart and Lung Surgical Research, Sydney, Australia;Department of Cardiothoracic Surgery, Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Australia

译者:沈建飞,广州医科大学附属第一医院胸外科

审校:包飞潮,浙江大学第一附属医院胸外科

摘要

背景:恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种起源于胸膜间皮的侵袭性癌。三联治疗(TMT) 包括胸膜外全肺切除术联合新辅助或辅助化疗和辅助放疗是公认的有效方法。尽管部分研究显示TMT效果显著,但TMT在治疗MPM中的地位仍然存在争议。本次系统评价旨在根据已发表文献来评估TMT的安全性和有效性。 方法:从5个电子数据库中获取1985年1月1日至2012年10月1日的研究数据进行系统评价。由两个审阅者按照预定的遴选标准独立地选择研究文献。主要研究终点是总体生存。次要研究终结点包括无病生存、疾病复发、围手术期并发症发生率和住院时间。 结果:16项研究被纳入定量评估,其中包括一项随机对照的试验和五项前瞻性研究。中位总体生存时间12.8-46.9月。无病生存时间10-16.3月。围手术期死亡率介于0-12.5%。总体的围手术期并发症发生率50-82.6%和平均住院时间9-14天。 结论:系统评价参考的文献结果存在异质性。四项采用新辅助化疗为基础的标准治疗方案的前瞻性研究,通过意向治疗分析显示效果良好。然而,一项小样本随机对照研究比较了TMT和传统保守治疗方法的效果,结果显示TMT组的短期和远期疗效均劣于保守治疗。总体而言,本系统评价显示在专业化的治疗中心,对于有选择的病理分型采取TMT治疗方案,能提高围手术期和长期生存率。

背景

恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种起源于胸膜间皮的侵袭性癌(图 1)。虽然MPM的发病率相对较低,然而未来十年在许多发达国家预计其发病率将达到峰值(1,2)。由于对单独化疗药物和放疗反应不敏感,MPM治疗效果欠佳(3,4)。MPM患者的外科治疗可分为姑息性和根治性治疗。根治性治疗主要用于治疗可切除患者,通过胸膜外全肺切除术 (EPP) 或扩大的胸膜切除/剥脱术(P/D)等手术方式达到肉眼切除肿瘤和最大限度减瘤的目的。

图1. 恶性胸膜间皮瘤是起源于间皮细胞的原发性肿瘤,临床上常表现为呼吸困难、胸腔积液和/或胸痛等。

最近的国际共识报告中总结提示大多数外科医生认为相比扩大的P/D,EPP有更好的减瘤作用(肿瘤细胞减少90% vs. 68%)(5)。在最专业的治疗中心,EPP已常规作为包括新辅助或辅助化疗、手术和辅助放疗三联治疗(TMT)方案的一部分。尽管部分研究显示效果较好,大量的研究通过比较EPP和较小创伤性手术(胸膜切除/剥脱术等),认为EPP缺乏优势,同时根据现行指南TMT的证据仍存在争议(6-8)。本系统评价的主要目的是评估包括EPP在内的TMT治疗方案的安全性和有效性,并确定其在MPM患者外科治疗中的作用。

方法

文献检索策略

计算机检索Ovid Medline,Cochrane Central Register of Controlled Trials (CCTR),Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), ACP Journal Club, 和Database of Abstracts of Review of Effectiveness (DARE) 1985年1月至2012年10月的相关文献。为了提高敏感率和查全率,英文检索词使用“mesothelioma”和“pneumonectomy”作为关键词或MeSH主题词。同时筛检纳入文献的参考文献。所有参考文章根据纳入和排除标准进行系统评估。

纳入与排除标准

本系统评价的纳入组织学证实MPM并通过EPP、新辅助或辅助化疗和辅助放疗治疗的患者。包括任何形式的全身化疗和放疗。当研究包括的TMT治疗的患者为其他治疗方案的亚组时,若资料齐全,则提取TMT治疗患者资料以备进一步分析。当文献有重复时,则纳入资料最完整的文献。在不同治疗中心或者不同时间,TMT的适应症有所差别。纳入文献为英文文献,且研究对象为人。排除标准:1. 摘要、病例报告、会议报告、社论和专家意见类文献;2. 由于潜在的发表偏倚和可能的重复性数据,删除综述类文章;3. 样本量少于20的前瞻性研究;4. 接受EPP治疗的回顾性研究。

资料提取和质量评价

所有数据从文献的文本、表格和图片中提取。两名研究者(D.T.和P.M.)独立对符合标准的文献提取资料进行文献质量评价,如遇分歧,通过讨论和协商解决。最后由两名高级研究者(C.C.和T.D.Y.)对最终结果进行审核。

结果

纳入研究数量和质量

通过五个电子数据库初检502篇相关文献。文献筛选流程及结果详见图 2。通过剔除重复文献及纳入其他方法检索到的12篇文献后,对487篇可能相关的文献进行详尽的评估。应用筛选标准后,剩余226项研究需要进一步评估。手动检索参考文献目录未发现任何额外的相关研究。获得全文后进一步评价。最终本系统评价纳入16项研究进行分析,包括1项可行性测定的随机对照试验,5项前瞻性研究和10篇回顾性观察研究,汇总见表 1A、1B(7-22).

在16项研究中,744例MPM病人接受EPP治疗,612例病人接受TMT治疗。表1A列举了只纳入接受新辅助化疗、EPP和术后辅助放疗的MPM患者,表1B列举了接受术后辅助化疗的MPM患者。各研究中心的基本特征、患者选择和随访期不同。

总体生存的评估

中位总体生存结果汇总见表 2。涉及新辅助化疗研究中,不同研究中心对总体生存期的定义不同,包括根据诊断日期(7,11),随机分组日期(8)、注册日期(9)或开始化疗日期等计算生存时间(10,12-14)。涉及新辅助化疗的研究中,根据意向治疗分析,4项前瞻性研究的中位总体生存时间为16.8-25.5月(9,10,13,14)。1项随机对照试验报告24例接受EPP治疗的MPM患者的中位生存时间为14.4月(8)。1项包含10例新辅助化疗MPM患者的回顾性研究显示中位总体生存时间为12.8月(从确诊日期开始计算)(7)。涉及辅助化疗的研究中,多数研究报告的生存期从行EPP 治疗开始计算(15,16,18,19,21,22)。但在其他研究中没有指定(17,20)。本组数据中,除了一项多中心的回顾性研究报道中位生存期为46.9月,其他研究的中位生存期为19-24月各研究中心间报道的无病生存(DFS)不同(15-17,19-22)。

 随访的形式和频率的差异也使得对其进行解释较为困难。涉及新辅助化疗的研究中,四个前瞻性研究报道DFS为10.1-16.3月(9,10,13,14),1项随机对照试验报道DFS为7.6月(8)。而涉及辅助化疗的3项研究报道的DFS为10-15月(16,17,20)。

围术期结果评估

表2总结了围手术期结果,包括围手术期死亡率,并发症发生率和住院时间等数据。围手术期死亡率介于0-12.5%。不同研究中心根据不同的分级标准衡量,围手术期并发症的总体发生率为50-83%。主要围手术期并发症发生率介于24-54%。平均住院时间为9-14天。

辅助治疗和治疗失败

涉及新辅助化疗的研究中,4项前瞻性研究采用标准的治疗方案 (9,10,13,14),而其余的回顾性研究(7,11,12) 和随机对照试验 (8)则采用多种不同的治疗方案。涉及辅助化疗的TMT研究采用的治疗方案也存在不同。不同研究中心采用的辅助放疗的形式也不同,近年来一些研究中心开始使用调强放射治疗 (IMRT)(11,12,16,18)。研究报道的局部疾病复发率为4-41%,远处复发率为5-65%,总疾病复发率为27-84%。但不同研究中心随访时间和随访方法也存在不同。化疗和放疗方案汇总和疾病复发情况见表3A、3B 。

结论

20世纪70年代, Eric Butchart提出了辅助治疗与EPP在MPM治疗中的必要性,当时他在一篇个人通信中指出“最近我们分析了通过胸膜全肺切除术和胸膜切除/剥脱术治疗间皮瘤的经验。该分析结果提示为了实现长期生存,无论采取何种手术方式,辅助治疗都是必要的”(23)。1976年,Eric Butchart报道 29例接受EPP的MPM患者,围手术期死亡率为31%,围手术期并发症发生率为45%,中位生存时间仅为10月(24)。从那时起,随着外科技术和围手术期管理技术的改进以及临床和放射肿瘤学的发展,TMT治疗使MPM患者取得良好的效果(10,12)。此外,改善对重要预后因素理解认识,优化TMT治疗的最佳适应症,有助于确定最可能通过外科治疗获益的患者人群,避免对不宜手术病人进行无效手术治疗(25)。

从对部分MPM患者有选择地行EPP手术治疗开始,包含EPP,辅助化疗和放疗的TMT治疗方案已应用于临床,但直到2004年,才发表第1项前瞻性研究评估标准TMT方案的疗效及安全性(26)。该研究由Weder等报道,19例MPM患者接受吉西他滨联合顺铂新辅助化疗,随后16例患者接受EPP治疗,13例病人予以辅助放疗,Weder等认为新辅助化疗相比辅助化疗方案具有逻辑上和生物学上的优势。意向治疗分析(ITT)证明了这一优势,ITT分析显示新辅助化疗组的中位生存期为23月,相比于EPP术后辅助化疗和放疗,中位生存期提高10月。随后,Weder等通过大样本研究也证明了新辅助化疗优于EPP术后辅助治疗(14)。

过去十年,EPP术后辅助治疗MPM有了很大的进步。Vogelzang等的随机对照试验确立了以培美曲塞联合顺铂作为MPM公认的一线化疗方案(3,27)。最近,研究者开始关注新生的生物治疗和免疫治疗药物,开展了大量I期临床试验(28,29)。放射肿瘤学特别是在IMRT方面的进展,进一步改善了患者总体生存情况(11,16,27,30)。相比其他外科手术,EPP因能避免肺毒性,从而能够允许更高剂量的半侧胸腔放疗,已证实EPP联合放疗局部复发显著减少(30)。螺旋断层扫描等现代技术使靶区域均匀积聚较高的放射剂量,同时能尽量减低对脊髓、心脏、食管和肝脏等正常重要器官辐射损伤。Tonoli等认为包括现代放射肿瘤学治疗的TMT治疗方案能改善MPM患者预后,其中位生存期为46.9 月,患者术后IMTR治疗的中位放射剂量为52 Gy(18)。

总体而言,本系统评价根据纳入和排除标准共纳入包括新辅助或辅助化疗,EPP和辅助放疗的TMT研究16项,其中包括1项随机对照试验及5项前瞻性研究。回顾性研究中的TMT治疗方案多采用非标准化疗方案,包括新辅助化疗,EPP和辅助放疗的研究相对于包括辅助化疗的研究较新,患者大多数是在2000年后接受的治疗。4项前瞻性研究病人经过包括标准的新辅助化疗,EPP和辅助放疗的TMT治疗后,中位生存期为16.8-25.5月,围手术期死亡率为0-5%(9,10,13,14)。意向治疗分析显示在这四项研究中大多数患者 (57-71%) 完成了TMT治疗。相反,间皮瘤和根治性手术(MARS) 试验报道24例病人随机接受EPP,其中10例在另一项研究中由Lazdunski等报道,中位生存期为14.4月(7,8)。MARS试验的生存结果数据随机化分组时间点计算,随机化分组时间与患者注册的时间的中位时间差为3.6月。这项试验的主要目的是评估实施关于EPP治疗MPM的随机对照试验的可行性。但是后来,该项研究的设计和数据分析遭到了猛烈的抨击(31,32)。抨击的主要焦点包括:1. 推论源于可行性试验研究;2. 采用非标准化的化疗药物和放化疗时机;3. 入组病人的数量有限;4. 两个不同治疗组间明显背离治疗方案。事实上,该试验纳入17例接受EPP治疗的MPM患者,其围手术期死亡率为18%,为当前EPP文献报道的最高围术期死亡率(27,31)。尽管如此, MARS试验的研究者们依旧被认为开展了一个决定性的能够评估比较EPP与其他治疗方案的临床试验(32)。本系统评价的其他研究围手术期死亡率为0-8.2%,围手术期发病率和疾病复发结局的范围较大,部分归因于非标准化报道。

总之,本系统评价表明EPP可以用于治疗MPM,在专业化的医疗中心围手术期死亡率可以维持在较低水平。然而,在本文中接受TMT治疗获得长期生存的患者存在异质性。大量前瞻性研究的意向治疗分析也支持标准化治疗方案(TMT)。这些良好的结果表明TMT可以为病人提供良好多学科综合疗法,从而使病人潜在获益。相反地,一项随机对照的试验显示:随机接受EPP治疗的MPM患者围手术期和长期效果相对于传统保守治疗较差(8)。MARS试验的研究者们应得到肯定,因为他们证实了EPP相比保守治疗的随机性研究的可行性。然而,在作出关于该手术疗效的定论前,我们需要进一步的证据。本研究受潜在的发表偏倚限制,并且大部分数据是从对外科治疗MPM特别感兴趣的高等级医疗中心获得。因此,这些结果的解读应比较慎重,可能不适用于专业化程度偏低的医疗中心。

参考文献见:http://www.annalscts.com/article/view/1044/1589

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