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AATS 2017亮点抢先睹(四): 肺部疾病的治疗(下)

Published at: 2015年第1卷第S1期

韩晗 , 成兴华
关键词:

编者按:美国心胸外科协会(American Association for Thoracic Surgery,AATS)是世界胸心外科领域最负盛名的学术组织。今年美国时间4月29日-5月3日将迎来美国胸心外科协会 (AATS) 100周年纪念庆典。AME编辑团队将联合国内胸心外科医师,推出AATS 2017专题系列报道。本报道分为上篇和下篇,上篇详见同期推送第二则微信,请移步观看。

AATS 2017亮点抢先睹(四): 肺部疾病的治疗(下)

7. 与立体定向放射治疗(SBRT)相比,楔形切除术(WR)的手术质量对早期非小细胞肺癌患者总体生存率的影响

Gaurav Ajmani1, Chi-Hsiung Wang1, Ki Wan Kim1, *John A. Howington2, Seth B. Krantz1 
1NorthShore University Health System, Evanston, IL; 2Saint Thomas Healthcare, Nashville, TN

目的:最近研究表明,对于早期非小细胞肺癌(NSCLC)患者来说,楔形切除术(WR:Wedge Resection)可能优于立体定向放射治疗(SBRT:Stereotactic Body Radiation Therapy)。然而,目前对于WR的手术质量在预后中发挥的作用仍然未知。我们的研究目的在于评估NSCLC患者的WR手术质量,并确定其对于病理分期和总生存率的影响,尤其相较于SBRT而言。
 

方法:我们在NCDB(the National Cancer Database )筛选出在2005-2012年间接受WR或SRBT治疗的T1-T2,N0,M0 的NSCLC患者,对其各项手术质量指标,淋巴结病变的评估和病理升期以及总生存率进行综合分析。其中手术质量的指标主要包括受检的淋巴结数目和肿瘤切缘状态。我们采用多因素逻辑回归分析以评估足量淋巴结病理取样和病理分期时相关的临床特征。然后根据人口统计学特征和临床因素将接受WR的患者和接受SBRT的患者进行1:1匹配。并采用Kaplan Meier曲线和Cox回归分析倾向性匹配队列的总生存率。
 

结果:接受WR的患者中有7337例符合纳入标准。其中近一半的患者(46.1%)无淋巴结样本受检,37.1%有1-5个淋巴结受检,16.8%有超过5个。具有至少5个淋巴结受检患者的预后评价指标包括年龄,较少的合并症,T2期肿瘤以及肿瘤切缘呈阴性状态等,绝大多数接受WR的患者(91.9%)都可以保证肿瘤切缘的阴性。其中4.1%的患者有淋巴结相关病理分期的评估结果,这与淋巴结受检的数目相关:1-5 个淋巴结受检(4.2%有分期);6-10 个淋巴结受检(6.6%有分期);> 10个淋巴结受检(6.5%有分期)。在接受WR治疗的患者中,更多数目的淋巴结受检和肿瘤切缘阴性状态的患者的总生存率显著提升。在倾向性匹配队列中,接受WR治疗比接受SBRT治疗患者的总生存率明显增高(HR 0.65,P<001)。WR和SBRT的手术质量对患者的预后有不同程度的影响,但即使接受WR的患者没有对其淋巴结进行病理检查,其总生存率仍显著优于接受SBRT的患者(校正HR 0.75,P<0.001)。除此之外,接受WR的患者中,即使其肿瘤切缘呈阳性状态时与接受SBRT的患者的总生存率也仍然相等(WR 的校正HR:1.15,P = 0.96)。

结论:NSCLC患者接受楔形切除术后,其受检的淋巴结数目和肿瘤切缘状态与总生存率显著相关。相比于SBRT,接受高质量的WR患者的预后明显改善;然而当WR的质量不能保证时,这种改善则不明显。因此为了最大限度地提升治疗效果,在WR中应尽可能保证肿瘤切缘以阴性及局部淋巴结采样。

  • 点评:毫无疑问,对于早期非小细胞肺癌,手术切除目前仍是治疗的首选办法。即便是楔形切除,其对患者生存的意义也远大于SBRT。本回顾性的研究验证了这一观点,同时本文也强调了淋巴结清扫和切缘阴性对预后的重要作用,这恰恰也是SBRT目前还无法解决的问题。但是随着技术的进步和术前分期准确性的提高肺,SBRT的应用及普及对胸外科的影响仍不容忽视。

8. 联合超声内镜纵膈淋巴结分期在PET/CT阴性的非小细胞肺癌中的应用

Pravachan Hegde1, Vicky Thiffault1, Adeline Jouquan1, Vipul Jain2, Akshatha Gowda2, *Pasquale Ferraro1, *Moishe Liberman1
1University of Montreal, Montreal, QC, Canada; 2University of California, San Francisco, Fresno, CA

目的:PET/CT是评估非小细胞非小细胞肺癌淋巴结转移的重要方法。但是,在正常大小的淋巴结中,该检查敏感性较差,本研究旨在探索通过超声内镜对于影像学阴性的纵隔淋巴结转移的检出率

方法:本研究是一组单中心,在三级医院内进行的回顾性临床研究。2009年1月到2014年12月间经内镜CT 及PET-CT,诊断纵膈淋巴结阴性的非小细胞肺癌患者161例。对中央型肿瘤、肿瘤直径>3cm、PET/CT检出N1淋巴结累及或原发肿瘤低SUV的全部患者行联合超声气管镜经气管和经食管针吸活检术(EBUS+EUS-FNA)。采用卡方检验进行统计学分析。

结果:161例患者中,22例经联合EBUS/EUS分期纵膈淋巴结阳性患者影像学未检出纵膈淋巴结,其中,12位患者经EBUS检出,10位经EUS检出。在21例联合EBUS/EUS分期阳性患者中,15例(71%)肿瘤直径>3cm,6例(28%)N1淋巴结受累,13例(61%)N2淋巴结受累,2例(9%)累及肾上腺。161例患者经联合超声内镜共取到416枚淋巴结活检标本,147枚经EBUS,269枚经EUS。每名患者经联合EBUS/EUS检出淋巴结的平均数及中位数分别为2.5和3,分别是EBUS: 0.91 和2.5; EUS: 1.6 和 3。联合EBUS/EUS纵膈淋巴结分期阳性(22例,14%)与影像学阴性间的差异具有统计学意义(p<0.01)。

结论:在非小细胞肺癌的高危人群及纵膈淋巴结影像学阴性的患者中,常规应用联合超声内镜淋巴结分期,可以显著提高纵膈淋巴结隐匿性转移的诊断率。

  • 点评:目前,对于临床评估为阴性的淋巴结,除了手术中切除外,国际上仍不主张常规术前病理学分期,本研究主要是为了评估在临床早期患者中通过EBUS-TBNA技术筛选出淋巴结阴性的患者,为后续的研究提供了理论依据,同时给临床医生提供了对待影像学纵膈淋巴结阴性患者的重要思路,也为今后的纵膈淋巴结评价模式提供了新方向,值得更深入的研究。

补充文献:

1. Tournoy, Kurt G., Keller, Steven M., Annema, Jouke T., et al., Mediastinal staging of lung cancer: novel concepts. The Lancet Oncology, 2012

2. Liberman, M., Sampalis, J., et al., Endosonographic mediastinal lymph node staging of lung cancer. Chest, 2014

9. 美国早期非小细胞肺癌患者接受手术治疗的比例在减少

Kathryn E. Engelhardt, Joseph M. Feinglass, *Malcolm M. DeCamp, Karl Y. Bilimoria, David D. Odell
Northwestern University, Chicago, IL 

目的:对于可切除的非小细胞肺癌而言,外科手术仍然是标准的治疗方式,虽然现在有许多非手术治疗手段可以供我们选择。然而,很少有研究提到这些手段对外科手术的影响。因此,本研究想了解外科手术是否已经被其他治疗手段所部分替代。

方法:从2004年1月到2013年12月在国家癌症数据库(NCDB)中的早期(IA期-IIA期)的非小细胞肺癌患者。Cochrane-Armitage趋势检验用来评价外科治疗的患者所占比例随时间的变化情况。

结果:共有1278家医院的195938名符合条件的患者入组,平均年龄是69岁,总的来说,64%的(n=145066)患者接受了手术治疗。外科切除率随时间的推移而减少,从76.4%降到了70.5%,这个下降趋势主要是因为IA期和IIA期的手术患者在减少。同一时间段内,放射治疗(结合或未结合化疗)在非手术治疗措施中呈上升趋势,从57%增加到71.7%。最常见的非外科治疗手段是单纯放疗(51.4%),接下来是放疗结合化疗(13.5%),少部分的患者接受单纯化疗(3.6%),而30%的非手术患者没有接受任何根治疗法。基于可获得的数据,19.8%的患者是因为手术禁忌而未接受外科治疗,5.1%的患者因为自身或家人拒绝而未接受手术治疗。

结论:我们的数据显示,早期肺癌患者选择接受外科治疗总体呈下降趋势。最值得一提的是,从2004到2013年,对于IA期的非小细胞肺癌患者,手术治疗的比例下降了12%。虽然手术切除仍然是治疗大多数早期肺癌的标准方式,但这些数据提示在非小细胞肺癌领域,其治疗模式已经发生了显著的改变,而今后的研究则需要找到引起早期肺癌治疗模式发生改变的原因。

  • 点评:该研究是评估美国肺癌手术量的横断面研究,研究显示2004年至2013年10年时间内,外科肺癌切除率自76.4%降至70.5%,同期内放疗的比例相对增加,对于这一现象的解读,作者虽未体积但暗示了放疗在某些早期肺癌中可能成为替代手术的治疗方式。近年来关于放疗与手术的争论一直在继续,对于肿瘤治疗来说,除了创伤问题更应关注的是肿瘤学预后,对于IA期肿瘤,随着手术治疗比例的下降,会否对同一时期早期肺癌的生存产生影响,我们拭目以待。

10. 淋巴结病理阴性的肺腺癌R0肺叶切除后的远处复发预测因素

Ilies Bouadallah, Whitney Brandt, Kay See Tan, *Bernard J. Park, *Prasad S. Adusumilli, *Valerie W. Rusch, Daniela Molena, *Manjit S. Bains, *James Huang, *Robert J. Downey, James M. Isbell, Matthew Bott, *David R. Jones
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 

目的:肺腺癌切除术后的辅助治疗可用于淋巴结阳性疾病,以减少远处复发(DR)的可能性,提高无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。虽然局限性切除术后局部复发已成为深入研究的重点,但针对淋巴结病理阴性(pN0)肺腺癌肺叶切除术后远处复发的风险尚未得到广泛的认识。本研究主要探讨pN0肺腺癌R0肺叶切除术后远处复发的预测因素。
 

方法:我们对接受过R0肺叶切除术的cT1-3N0M0(第7版)肺腺癌患者的前瞻性维护数据库进行了回顾性分析(2000-2016年)。排除标准为:既往肺癌史,亚肺叶切除术,任何pN侵犯,R1或R2切除术,诱导或辅助治疗,以及初次随访。主要终点是远处复发,次要终点是无病生存期。通过与局部复发(LR)的竞争性风险方法来分析远处复发,未发生远处复发的死亡案例亦被视为竞争案例。远处复发只包括与局部复发无关的远处疾病。用远处复发的累积发生率(CIR-distant)评估远处复发的概率,使用Fine和Gray模型评估远处复发与各变量的关系。使用Kaplan-Meier方法和Cox比例风险模型估算痊愈和整体存活的概率。

结果:在2056位cT1-3N0M0肺腺癌患者中,1033位具有pT1-3N0M0疾病的患者符合纳入标准。年龄中位数为69岁(62-75),其中37%为男性,63%为女性。143人(13.8%)有复发:其中38人(3.7%)为局部复发,105人(10.2%)为远处复发。在远处复发的病人中,14人(1.4%)同时发生远处复发和局部复发,91人(8.8%)仅发生远处复发。平均随访时间为44个月(1-200),中位总生存期为115个月(95% CI, 107-123),对于T1a、T1b、T2a、T2b和T3期患者,远处复发概率分别是5%、7%、16%、27%和35%。五年的累积复发率是14.2%(95% CI,107-123),SUV最大值(HR, 1.04; p= 0.034)和肿瘤大小(pT2a: HR, 2.39; p=0.01 / pT2b: HR, 5.88; p=0.0005 / pT3: HR, 6.22; p=<0.0001)与五年累积复发率显著正相关。无病生存期的风险因素包括年龄大于70岁(HR, 1.73; p= 0.0001),SUV最大值(HR, 1.03; p= 0.044),肿瘤大小(pT2a: HR, 1.89; p=0.0004 / pT2b: HR, 3.52; p=0.001 / pT3: HR, 3.38; p=<0.0001)和血管侵袭情况(HR, 1.40; p= 0.022)。

结论:接受肺叶切除术的pN0肺腺癌患者中,远处复发的累积发生率与肿瘤SUV最大值和T分期相关。除去以上因素,高龄和血管侵袭会降低无病生存期。pT2N0和pT3N0肿瘤的高远处复发率和低无病生存期,为将这些患者纳入靶向治疗或免疫治疗的临床试验中提供了初步证据。

11. 手术并发症对原发性肺癌术后生存率的影响

*Felix G. Fernandez1, Andrzej S. Kosinski2, *Anthony P. Furnary3, *Mark Onaitis4, Sunghee Kim5, Robert H. Habib6, Betty C. Tong2, Patricia Cowper5, *Daniel Boffa7, *Jeffrey P. Jacobs8, *Cameron D. Wright9, *Joe B. Putnam10
1Emory University, Atlanta, GA; 2Duke University, Durham, NC; 3Starr-Wood Cardiothoracic Group, Portland, OR; 4University of California, San Diego, CA; 5Duke Clinical Research Institute, Durham, NC; 6Society of Thoracic Surgeons Research Center, Chicago, IL; 7Yale University, New Haven, CT; 8Johns Hopkins All Children’s Hospital, St. Petersburg, FL; 9Massachusetts General Hospital, Boston, MA; 10Baptist MD Anderson Cancer Center, Jacksonville, FL 

目的:手术并发症对肺癌术后生存有不利影响。胸外科医师协会(STS)经验主义的在肺癌手术的风险预测与行动力模型中对其主要并发症赋予同等权重。本研究旨在检验“不同肺癌术后并发症对生存率的影响具有显著差异”的假说。

方法:2002至2013年STS胸外科手术通用数据库(GTSD)与肺癌切除术的医保数据挂钩,共成功关联了29899例行肺癌切除术的患者。我们建立了一个长期生存率模型,该模型将手术并发症作为解释变量,并根据所有相关的基线协变量进行了调整。由于不符合比例风险假设,我们对并发症变量使用的是时变系数Cox模型。

结果:患者平均年龄为73岁[ IQR,68.78 ],其中48%为男性。进行的术式包括:肺叶切除术(69%)、肺楔形切除术(17%)、肺段切除术(7%)、肺叶联合切除术(3%)、全肺切除术(3%)和肺叶袖状切除术(1%)。病理分期分布如下:I期69%、II期18%、III期11%、IV期2%。常见的并发症为房性心律失常14%(4166例)、肺炎4.3%(1285例)、再插管3.8%(1134例)、谵妄2%(597例)、肾功能衰竭1.4%(417例)。Cox模型显示了随时间推移各并发症的不同影响,在术后早期即0-90天内,13种并发症与不良预后相关,术后3~18个月,手术并发症对生存率的影响有所变化。除了早期即有显著危害的围术期输血、再插管和肺炎三种并发症,谵妄的不良影响在此期也变得显著。手术18个月之后,并发症的危害降低,只有脓毒症和围术期输血具有明显的晚期危险性。

结论:手术并发症对肺癌术后生存的不利影响主要表现在术后最初18个月,此后逐渐消失。我们的分析证实肺癌术后各并发症对生存率的影响存在幅度差异且随时间变化。因此我们认为本研究推导出的时变危险比可以作为未来STS-GTSD模型的客观权重以提高测量效能,并将未来的研究转向最重要并发症的预防和处理。

  • 点评:本研究动态分析了肺癌术后并发症的情况,并确定了最危险的时期是最初的十八个月,对外科医生术后并发症的临床处理措施和防治策略有一定指导作用。

12. 细胞信号转导通路的遗传变异与外科切除的非小细胞肺癌的生存有关 

Boris Sepesi, Yuanquing Ye, Liren Zhang, Jianchun Gu, Lin Ji, Mara Antonoff, *Wayne L Hofstetter, *David Rice, *Reza Mehran, *Garrett L. Walsh, *Ara A. Vaporciyan, *Stephen G. Swisher, *Jack A. Roth, Wu Xifeng
MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

目的:单核苷酸多态性(SNP)是指单个核酸特定的基因位点发生改变。这项研究的目的是要明确遗传变异在细胞因子信号转导基因中的作用,并与接受外科治疗的非小细胞肺癌患者的临床预后进行比较。我们特别测试了在细胞因子转导通路中,单独和组合型遗传变异是否与生存预后相关。

方法:在1995和2009年间,我们采取了722名接受肺癌切除患者的外周血,分析了其细胞因子转导通路上的基因组DNA和SNP,我们用Cox比例风险模型识别了同总生存率和无病生存率相关的重要SNPs。此外,我们还通过100次引导分析、选择同不良基因型相比差90倍以上(p<0.01)的SNP和生存树分析进行内部验证,中位随访时间是71个月。

结论:通过引导分析,我们发现17个SNPs与总生存率相关,以及9个SNPs与无病生存率相关。和总生存率有关的SNPs,包括白细胞介素增强结合因子-2(HR 1.69)、骨形态发生蛋白-2(HR 0.66)、干扰素调节因子-2(HR 1.26)、干扰素κ前体(HR 1.35)、淋巴毒素-β(HR 1.47)、白细胞介素-31(HR 1.79)、白细胞介素-17(HR 0.68)、CCATT结合蛋白(HR 1.47)、白细胞介素-1(HR 1.88)、转化生长因子-β(HR 1.50)、集落刺激因子(HR 1.74)、制癌蛋白-M(HR 1.27)、STAT-1(HR 1.38)、白细胞介素-5(HR 0.70)。在控制年龄、性别、吸烟状况、临床分期和治疗情况等因素后,我们发现,同含有7-8个不良基因型(中位生存期89个月,HR 1.9)和含有小于等于6个不良基因型(中位生存期153个月,HR 1.0)的患者相比,含有大于等于9个不良基因型的总生存情况较差,中位生存时间只有41个月(HR 4.3)。与低危组相比,生存树分析中显示中危组和高危组的死亡风险分别增加2.3倍和4倍,含有小于等于3个不良基因型患者的无病生存率最佳,但中位生存率尚未达到,而含有4-6个不良基因型患者的无病生存中位时间是114个月(HR 1.9),含有大于等于7个不良基因型的患者无病生存中位时间是44个月(HR 2.8)。

结论:我们的分析显示,在非小细胞肺癌接受手术治疗后的患者中,细胞因子转导通路上的SNPs可以作为预后的预测因素。当然,还需要进一步的研究来肯定我们的发现并将其转化到临床工作中。

  • 点评:本研究是对肺癌分子分型的一项尝试。

13. 非小细胞肺癌近红外前哨淋巴结取样技术临床I期试验的远期结果

Christopher S. Digesu1, Krista J. Hachey1, Denis M. Gilmore2, Onkar V. Khullar3, *Michael T. Jaklitsch1, *Yolonda L. Colson1 
1Brigham and Women's Hospital, Boston, MA; 2Vanderbilt University, Nashville, TN; 3Emory University, Atlanta, GA 

目的:首次报道非小细胞肺癌患者接受近红外指导前哨淋巴结(SLN)取样的远期预后,同时判断SLN病理阴性的患者的无病生存率和总生存率,是否与真正淋巴结病理阴性的患者相似。

方法:该回顾性研究纳入了一项目前仍在进行的一期前瞻性剂量递增临床试验,该实验中的患者接受了微创近红外SLN取样。患者在肿瘤切除时,经胸膜或经支气管注射吲哚氰并进行常规的LAD或近红外SLN分期。在这个研究里,将接受近红外光谱识别SLN(SLN组)和接受常规淋巴结清扫(非SLN组)患者的无病生存率和总生存率进行比较。淋巴结情况用常规的H&E染色进行分期,Kaplan-Meier曲线分析生存率,组间比较用Mann-Whitney和Fisher’s精确检验。

结果:本研究共纳入了42名患者,中位随访时间是31.5个月。在保证最佳剂量的基础上,SLN组中,23名(71%)病人SLN阳性,非SLN组中,19名病人SLN阳性,SLN和LAD的疾病情况在各组中是均衡的。SLN组中,16名患者确认是淋巴结阴性且没有人复发,然而在非SLN组中,3名患者(共15名)有复发,其中有一名淋巴结阴性患者在9个月后发生了远处转移,一名患者在27个月后发生了局部复发,剩下的一名患者在21个月发生了局部复发。在所有的淋巴结阴性的患者中,SLN组和非SLN组的总生存率分别是100%和63.5%(p=0.105),五年无病生存率分别是100%和73.5%(p=0.104)。在淋巴结阳性的患者中(n=11),两组的SLN在所有病例中均呈阳性(n=7),且两组中的复发率均为50%。

结论:在近红外诊断SLN呈阳性的患者中,淋巴结阴性的有更好的无病生存率和总体生存率。这个初步对近红外SLN取样的研究表明,SLN阴性的非小细胞肺癌患者可能是真正的淋巴结阴性,以后需要更多的研究和更大的临床试验来证实这一结论。

  • 点评:本研究未阐述试验分组方式,是否随机对照研究,其结果中试验组数据显著优于常规淋巴结清扫组,与常规的经验有差异,可能的原因是(1)分组的选择性偏倚,导致入组病人在分期或病理类型上不匹配,(2)过度淋巴结清扫可能不利于患者生存。其中原因(2)目前无明确证据,只有零星实验室的动物试验支持。希望作者在做汇报时能提供更详实的数据以帮助读者更好的解读该研究的结果。

AME学术记者

韩晗,复旦大学上海医学院临床医学五年制学生,曾获得“国家奖学金”、“复旦大学一等奖学金”、“卫材药业奖学金”,受到复旦大学“优秀学生”、“优秀学生干部”、“优秀团员干部”、“优秀团员”表彰。 

成兴华,复旦大学附属肿瘤医院胸外科主治医师,毕业于北京大学医学部,MD.,PhD., 2015年获AME-ESTS病例挑战赛中国赛区一等奖,并作为亚洲队队员获ESTS大师杯病例挑战赛冠军。曾发表多篇SCI文章。

欢迎读者针对摘要内容提问,请在留言区留下您的问题,届时我们将现场采访参会专家。上篇详见同期推送第二则微信,请移步观看!

另外,AME出版社在本次学术外科周的展位号是620(参见图1红色圆圈),欢迎诸位届时莅临AME展位共同探讨和交流。

图1. AME出版社的展位号是620

图2. AME出版社展位效果图

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