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AATS 2017亮点抢先睹(四): 肺部疾病的治疗(上)

Published at: 2015年第1卷第S1期

韩晗 , 成兴华
关键词:

编者按:美国心胸外科协会(American Association for Thoracic Surgery,AATS)是世界胸心外科领域最负盛名的学术组织。今年美国时间4月29日-5月3日将迎来美国胸心外科协会 (AATS) 100周年纪念庆典。AME编辑团队将联合国内胸心外科医师,推出AATS 2017专题系列报道。本报道分为上篇和下篇,下篇详见同期推送第三则微信,请移步观看。

AATS 2017亮点抢先睹(四): 肺部疾病的治疗(上)

1. IIIA期非小细胞肺癌同步化疗和高剂量放疗后进行肺叶切除术的安全性和可行性:NRG肿瘤学 RTOG0229和0839研究综合手术结果

*Jessica S. Donington1, Rebecca Paulus2, Martin Edelman3, *Mark Krasna4, Quynh Le5, Mohan Suntharalingam6, Billy Loo5, Steven Feigenberg6, Elizabeth Gore7, Vita McCabe8, Cliff Robinson9, Gregory Videtic10, Nathaniel Evans11, Paul Thurmes12, Maximilian Diehn5, Mark Smith13, Roy Decker14, Jeffery Bradley15
1New York University, New York, NY; 2NRG Oncology, Philadelphia, PA; 3University of Maryland, Baltimore, MD; 4Rutgers-Robert Wood Johnson Medical School, Jersey Shore University Medical Center, Neptune, NJ; 5Stanford University, Stanford, CA; 6University of Maryland, Baltimore, MD;7Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI; 8Michigan Cancer Research Consortium, Ann Arbor, MI;9Washington University in St. Louis, St. Louis, MO; 10Cleveland Clinic, Cleveland, OH; 11Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia, PA; 12Metro Minnesota CCOP, Minneapolis, MN;13University of Iowa, Iowa City, IA; 14Yale University, New Haven, CT; 15Washington University, St. Louis, MO

目的:胸部局部放疗后的手术治疗仍然是我们关心的话题,本研究的目的是评价对于可切除的淋巴结N2阳性的IIIA期非小细胞肺癌,以铂类为基础的化疗结合全剂量的胸部放疗作为诱导治疗,后行解剖性切除的安全性和可行性。

方法:近期,两项针对可切除的淋巴结N2阳性的IIIA期非小细胞肺癌的患者,主要终点是同步化疗和全剂量放疗后的纵膈淋巴结情况的前瞻性研究已经完成(RTOG 0229 and 0839)。在每个研究里,外科医生都需要具备在诱导治疗后实施手术的能力,并且需要遵循特定的治疗指南。患者在进行手术评估后,每周接受卡铂(AUC=2.0)和紫杉(50 mg/m2)的诱导化疗,以及30次共60 Gy(0839)或34次共61.2 Gy的放疗。此外,在0839研究中,患者随机分组接受每周帕尼单抗(EGFR单克隆抗体)的诱导治疗,纵膈淋巴结的在术前或术中进行重新评估是。主要结果之前已经发表。这里总结了这两项研究的短期手术结果。

结果:共118名符合标准的患者入组,其中90%以上接受了诱导化疗,87%以上完成了计划的术前放疗。91(77%)名病人进行了手术治疗,81名接受了肺叶切除,6名接受了全肺切除,3名接受了双肺叶切除,1名接受了袖型肺叶切除,其中74名病人(81%)达到了R0切除,12名(10%)尝试采用微创手术,2名最终转为开放手术,大多数没有进行手术治疗的患者,都是因为手术禁忌或是诱导治疗后淋巴结持续阳性。22名(24%)发生了三级以上的手术相关的不良事件,17名(19%)发生了三级以上的呼吸系统相关的不良事件。术后30天死亡率是4(4%),均由于呼吸系统相关的不良事件(支气管胸膜瘘、呼吸衰竭、肺动脉出血和急性呼吸窘迫综合征)。相较于接受肺叶切除的患者,切除范围更大的患者会有更高的三级以上手术相关不良事件发生率(50% [95%CI: 19%, 81%] vs. 21% [95%CI: 13%, 31%], p=0.06),同时,三级以上呼吸系统相关不良事件的发生率(50% [95%CI: 19%, 81%] vs. 15% [95%CI: 8%, 24%], p=0.02)和死亡率(30% [95%CI: 7%, 65%] vs. 1% [95%CI: 0%, 7%], p=0.004)会更高。

结论:这项多中心的、前瞻性的研究表明,全剂量、同步的诱导放化疗后进行肺叶切除术是安全的,但仍需进一步研究来明确,放化疗后复杂病变的的最佳切除方式。

  • 点评:对于根治性放化疗作为诱导方案目前在国际上仍有较大争议,虽然局部晚期诱导放化疗可能改善生存,但其对围术期并发症的影响限制了其推广及应用。在该报告中,根治剂量的放化疗后进行手术的III级并发症率高达24%,死亡率4%,若手术范围超过肺叶切除,并发症升高到50%,死亡率超过30%,可谓中国医生不可承受之重,但是肺叶切除术并发症率和死亡率降至15%和1%,对于某些可以完整切除的患者不啻为一项选择。本研究为局部进展期肺癌多学科诊治提供了很好的参考依据。

2. 肺切除术中靶向近红外分子成像技术可以识别残留病灶

Jarrod D. Predina, Jane Keating, Andrew Newton, *Sunil Singhal 
University of Pennsylvania, Philadelphia, PA

目的:术中分子成像是一种新型的技术,它利用荧光物质在术中检测癌症细胞。然而,目前术中分子成像技术在非小细胞肺癌的应用有一定的阻碍,主要受限于炎症组织的高背景干扰(例如:肉芽肿)和低的信号输出(可见光波长干扰)。因此,我们设想,针对肺腺癌的靶向近红外造影剂能够提高术中分子成像技术的敏感性和特异性。

方法:我们设计了一个非小细胞肺癌术后局部和系统复发的手术模型。在术前,小鼠(n=140)静脉注射了针对肺腺癌靶向近红外造影剂(OTL0038),该造影剂与叶酸受体α有很高的亲和力,在药代动力学参数最佳化后,肿瘤模型小鼠被随机地分为单纯手术和手术结合术中分子影像技术两组。肿瘤切除后,对可疑残留灶再次切除,并用免疫组织化学方法、流式细胞技术和免疫荧光法进行分析。基于这些结果,OTL0038也在原发肺癌的五条试验犬中进行测试。

结果:在局部复发的小鼠模型中(n=80),10只(25.0%)接受手术结合术中分子影像技术组的小鼠发现切缘阳性,同时,只有3只(7.5%)接受单纯手术的患者发现切缘阳性(p=0.033)。在系统复发的模型中(n=60),分子影像技术组平均发现7.2个肺结节而对照组平均发现3.4个结节(p=0.021),残余灶直径在0.3mm到2.4mm不等,而平均的肿瘤背景比是3.4。在本研究中,分子影像技术的敏感度和特异度分别是92.3%和81.6%。此外,五只可以非小细胞肺癌的试验犬纳入了我们的大型动物研究,且没有发现毒性反应的存在,其中4只试验犬的肿瘤有荧光反应,剩余一个没有荧光反应的肿瘤在最终的病理分析中确认为乳腺肿瘤的转移灶,平均肿瘤大小是3.2cm,平均肿瘤背景比是3.1。值得一提的是,在一只实验犬中,一个原本无法察觉的8mm的肺腺癌,被分子成像技术发现。

结论:本研究表明,靶向近红外造影剂能够提高分子成像技术的水平,最主要的是,它能发现原本可能被忽视掉的残留灶,这也为一期的临床实验提供了理论基础。

  • 点评:通过近红外技术对肿瘤进行可视化处理近年来肿瘤外科的热门研究问题,可以为外科医生判断手术切除范围提供依据,但是技术层面该方法还有诸多局限,如本文提到的背景噪音。通过靶向造影剂提高肿瘤组织和背景间的对比度,可以大大降低背景噪音对肿瘤的干扰,是一个非常有创意的想法,也体现了技术进步对外科手术的促进作用。

3. 人体肺生物工程技术中的靶向细胞替代

Brandon A. Guenthart, John D. O'Neill, Jinho Kim, Gordana Vunjak-Novakovic, *Matthew Bacchetta 
Columbia University, New York, NY

目的:肺移植的需求日益增长,同时也持续推动着组织工程产业的发展。但是,五分之四的供体肺被认为是不适合做肺移植的,一方面是由于肺组织的复杂性,另一方面干细胞生物工程技术和生物人工支架技术也进展缓慢。体外的器官系统技术和体外肺灌注(EVLP)技术的提高大大扩展了我们处理供肺的能力。用患者特异的祖细胞替代损伤或病变的细胞,很可能制造出有换气功能的合成肺,针对这一难题,我们开发了可以在猪和人体肺器官上,实现靶向的去细胞化(细胞移除)和细胞替代的方法。

方法:从试验对象是不适合做肺移植的人类供肺或健康的猪肺。。肺组织要经过特定的体外肺灌注系统,采取Perfadex(人)灌注和全血灌注(猪)。经过电子支气管镜、特制的微导管输送装置将由CHAPS,NaCl和EDTA组成的去细胞液灌注到肺内,之后通过用普通生理盐水反复支气管肺泡冲洗,去除破碎的细胞和洗涤剂。细胞(人气道上皮细胞或人体胚胎肺泡祖细胞)混匀后,用量子点和近红外(NIR)胞质膜染料标记,然后注入肺组织去细胞化区域,注入后,持续进行体外肺灌注4-6小时,使细胞附着,在每个时间点采取肺组织楔形切除的样本,供组织学分析。

结果:我们采用实时的、无创的经胸相机确认被标记的细胞进入了目标远端肺区域。去细胞化后,用H&E染色来确认大气道的假复层柱状上皮和远端肺组织的I和II型肺泡上皮被成功去除,在体外肺灌注和固定过程中,被注入的细胞始终存在,而细胞在肺泡的分布和形态提示有早期种植征象。

结论:通过生物工程技术的治疗性干预措施和细胞替代策略对供肺处理,也许能够帮助解决供体肺严重短缺的问题。此外,以后在体内进行该技术的运用,也许能够消解部分患者对肺移植的需求。

  • 点评:肺移植是一直是胸外科研究领域的热门问题,主要研究方向在于如何提高供肺的使用率,减少排异反应。但是至今仍进展缓慢,体外肺灌注预处理,可以有效减小缺血再灌注损伤,大大提高了供肺的使用率。本研究又向前前进一步,除了预处理外,在供体肺的骨架上去除质量不好的供体细胞通过灌注方式打入宿主干细胞或处理后的祖细胞是提高肺利用率的一种设想,本研究在动物体内验证了该设想的可能性,虽然离临床应用还有很长距离,但随着技术改进,未来可能成为改变肺移植现状的重要技术

4. 供体来源的非经典单核细胞通过MIP-2的Toll受体募集中性粒细胞介导原发性肺同种异体移植功能障碍

Stephen Chiu1, Zhikun Zheng1, Mahzad Akbarpour1, Ramiro Fernandez1, Alexandra McQuattie-Pimentel1, *Daniel Kreisel2, Harris Perlman1, G.R. Scott Budinger1, Alexander Misharin1, Ankit Bharat1 
1Northwestern University, Chicago, IL; 2Washington University, St. Louis, MO

目的:原发移植肺功能障碍(Primary lung allograft dysfunction,PGD) 是围手术期死亡和移植后慢性排异反应最主要的原因。受体中心粒细胞富集于供体肺周围是发生PGD的主要机制之一但是将受体中性粒细胞清除在临床上无法实施,因为中性粒细胞在受体防御过程中所起到了重要的作用。在此研究中,我们发现残留在小鼠或人供体肺的非经典单核细胞,能够在移植后募集中性粒细胞,导致原发性肺同种异体移植功能障碍的发生。

方法:小鼠进行单肺同种异体移植。静脉注射氯膦酸盐脂质体(clo-lip)以减少单核细胞的数量,并利用双光子活体成像技术和荧光活化细胞分选方法,量化中性粒细胞的数量并筛选肺组织中的非经典单核细胞。通过监测动脉氧分压,血管通透性和组织学,来诊断原发性肺同种异体移植功能障碍,实时定量逆转录PCR和酶联免疫吸附测定则用来定量MIP-2 mRNA和蛋白水平,利用流式细胞技术和免疫荧光显微技术来观测人供体肺组织髓系细胞的特征。

结果:Clo-lip选择性地清除小鼠供体肺组织中的非经典单核细胞,并且阻碍移植过程中中性粒细胞的涌入,从而防止原发性肺同种异体移植功能障碍的发生。NR4A1是一个孤核受体基因,它对于非经典单核细胞的成熟至关重要,它的缺失也能够使得供体肺组织中的非经典单核细胞减少,从而保护供体肺组织免受中性粒细胞的浸润,而在Nr4a1-/-型供体肺组织重新导入野生型非经典单核细胞,能够恢复中性粒细胞的浸润。Cx3cr1-/-型的供体肺因为缺少非经典单核细胞的趋化因子的受体,所以能够在非经典单核细胞存在情况下,防止中性粒细胞的浸润。Myd88-trif-/-型的供体肺,由于缺少Toll样受体的信号,所以能防止移植过程中中性粒细胞的浸润,而如果是不含有Myd88-trif-/-型的非经典单核细胞,则是野生型的非经典单核细胞,即使用Clo-lip处理过之后,中性粒细胞仍然能够浸润。再灌注后的野生型非经典单核细胞,高表达中性粒细胞的关键趋化因子MIP-2,该因子 Myd88-trif-/-型的非经典单核细胞中则是缺失的,在肺移植的手术中,MIP-2的表达是增加的。在研究Toll样受体缺失情况的实验中,Toll样受体3、7、9对中性粒细胞的募集起到作用。我们确定,再灌注后供体肺组织残留的非经典单核细胞与中性粒细胞的浸润现象相关。

结论:残留在人或小鼠的供体肺中的非经典单核细胞,能通过MIP-2和Toll样受体募集中性粒细胞。在缺血再灌注损伤中,这些非经典单核细胞在双链核糖核酸的作用下,释放Toll样受体3的配体。所以,消耗非经典单核细胞可能是一种新颖的临床治疗方法,能够在不影响宿主防御的同时,防止肺移植过程中原发性肺同种异体移植功能障碍的发生。

  • 点评:本研究是另一项针对肺移植后异体排斥现象的基础研究,主要思路是通过对供体肺的预处理,减少受体对供体的免疫反应。目标机制为抑制供体非经典单核细胞诱导的中性粒细胞聚集,研究通过基因敲除小鼠发现该机制是通过MIP-2和Toll样受体的信号通路介导的,预示着抑制该通路减少受体免疫排斥反应的可能。但该研究还只是动物试验,是否可在人体上复制仍有待验证。

5. 在体肺灌注治疗可以恢复脓毒血症导致的肺损伤

J. Hunter Mehaffey, Eric J. Charles, Sarah A. Schubert, Ashish K. Sharma, Dustin Money, *Curtis G. Tribble, Victor E. Laubach, Mark E. Roeser, *Irving L. Kron 
University of Virginia, Charlottesville, VA

目的:脓毒血症是造成成人肺部损伤最主要的原因,也能够导致急性呼吸窘迫综合征的发生,现在仅有的治疗方法是支持疗法、持续机械通气和体外肺膜氧合。我们发明了一个新的方法能够实现在体肺灌注,它能帮助我们提供针对性地肺康复治疗。我们通过猪动物模型验证了常温在体肺灌注治疗能够改善脓毒血症导致的肺损伤中,提高肺组织的氧合能力和顺应性。

方法:我们通过静脉注射内毒素导致系统性的炎症反应在猪体内诱导需要体外肺膜氧合支持的急性呼吸窘迫综合征。成年猪(45-50 kg, n=8)颈外静脉注射内毒素(50μg/kg 2小时),然后进行胸骨切开术和中央体外肺膜氧合(右心房到升主动脉)。将左肺动脉(流入)和左上下肺静脉(流出),分离并置管以分离出左肺。左肺经过4小时的常温在体肺灌注,紧接着拔管后再进行4小时的再灌注,在体肺灌注的过程中,每小时检测气道压力和肺静脉血气,并且在再灌注间隙计算肺组织顺应性和氧合指数,这些指数在同一个动物的右肺(对照组)和左肺(实验组)间比较。

结果:所有的实验动物在经过内毒素注入2小时后,氧合指数和肺组织顺应性都显著降低(469,氧合指数和vs 222.2.2和肺组织顺应性都显著降低(测气道压力),在体肺灌注过程中,左肺(实验组)静脉氧合水平高于右肺(对照组)。再灌注和在体灌注拔管后,6只(75%)实验动物改善了肺功能,得以摆脱体外肺膜氧合,再灌注后4小时,左肺的氧合功能优于右肺(310.5的氧合功能优vs 201.1.1功能优于右肺(脱体外肺膜氧合,再)。同时,左肺在恢复后顺应性提高。最后,肺组织的干湿比显示,左肺较右肺在恢复过程中的水肿程度更轻。

结论:在这个临床前的动物模型中,在体肺灌注能够使得内毒素诱导的肺损伤得以恢复,减少对体外肺膜氧合支持的需求。通过经皮穿刺置管,在体肺灌注可能作为治疗急性肺损伤(现在依赖于体外肺膜氧合)的可靠措施,从而降低急性呼吸窘迫综合征的发病率和死亡率。

  • 点评:本研究是针对临床上急性肺损伤导致呼吸功能衰竭提出的一种治疗新思路。目前临床上针对急性肺损伤的主要办法即全身支持、辅助通气或替代呼吸,而对损伤的肺组织除了保守等待其自我修复外,没有更好的处理办法,本研究试图通过ECMO替代情况下对损伤肺进行灌注,减少氧化应激损伤从而帮助其恢复。在动物试验身上,该方法取得了较为另人满意的结果,但操作损伤较大,对于临床症状重的病人,该方法是否可行需要进一步验证,但是对于损伤肺的积极干预可能是未来治疗急性呼吸功能衰竭的一个重要方向。

6. 肺段切除术和肺叶切除术并发症的比较:小(<2cm)周围型非小细胞肺癌肺叶切除术和肺段切除术的III期随机对照临床试验的初步结果

Kenji Suzuki1, Hisashi Saji2, Shunichi Watanabe3, *Morihito Okada4, Junki Mizusawa3, Ryu Nakajima5, Masahiro Tsuboi3, Shinichiro Nakamura6, Kenichi Nakamura3, Tetsuya Mitsudomi7, Hisao Asamura8 
1Juntendo University Hospital, Tokyo, Japan; 2St. Marianna University, Kanagawa, Japan;3National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan; 4Hiroshima University, Hiroshima, Japan;5Osaka City General Medical Center, Osaka, Japan6West Japan Oncology Group, Osaka, Japan;7Kinki University Faculty of Medicine, Osaka, Japan; 8Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan

目的:现在多中心、随机对照的临床试验,很少能够提供非小细胞肺癌肺段切除和肺叶切除中手术并发症的比较。

方法:非小细胞肺癌(≤2cm)患者(不包括影像学检查明确的非浸润肺癌)在术中被随机分为肺叶切除组(A组)和肺段切除组(B组),手术并发症作为次要终点之一进行分析。这个研究的目的是要证明,对总生存而言,肺段切除术不劣于肺叶切除术,因而对于这些患者,肺段切除术可以作为标准的手术方式。样本量为1100,单侧的α为0.05,效能是80%,非劣效指数是5%,并且假设接受肺叶切除术患者的五年总生存率是90%,术后并发症根据手术方式进行意向性分析。肺段切除术分为典型术式和非典型术式,其中切除左、右侧S6,左尖段和舌段定义为典型肺段切除术。通过多元logistic回归模型(包括手术方式作为解释变量)评估并发症(CTCAE v3.0)。临床试验注册号UMIN-CTR (UMIN000002317).

结果:在2009年8月和2014年10月间,1106名患者(A组554人,B组552人)入组。22名患者从肺段切除组改为肺叶切除组,还有一名患者因为接受了楔形切除被排除了。总共有576名患者在肺叶切除组,529名患者在肺段切除组,两组的手术死亡率均为0%。A组和B组分别有142名患者(26%)和148名患者(27%)发生了术后并发症(二级以上,P=0.68),术后肺炎(二级以上,P=0.18)A组有4名(0.7%),B组有9名(1.6%),肺泡瘘A组有21名(3.8%),B组有36名(6.5%)(p=0.04),没有患者发生支气管胸膜瘘。多因素分析发现,吸烟大于20包每年是术后并发症(二级以上)的预测因素(p=0.035),吸烟大于20包每年(p=0.023)和肺段切除术经典术式(p=0.023)是肺部并发症,包括肺泡瘘和脓胸(二级以上)的预测因素。

结论:肺段切除术和肺叶切除术均是可行的,而相较于肺叶切除术,肺段切除术未必创伤更小,它的出血和肺泡瘘的发生率并没有减少。如果接受肺段切除术的患者在2020年的分析中显示出它可以改善术后肺功能改善,并且在总生存分析中与肺叶切除术患者相似,那么肺段切除术可能成为手术治疗的标准模式。

  • 点评:JCOG0802/WJOG4607L是著名的在小非小细胞肺癌患者中比较肺段切除和肺叶切除的III期临床研究,目前已完成入组,生存结果或将近期公布。本研究通过随机对照队列对比了两种术式的围手术期结果,另人比较惊讶的是肺段切除是术后并发症的不良预后因子,特别是肺泡瘘和脓胸,原因作者未提及,期望在相关文章发表时能对这一结果进行解释。同时作者最后还强调了针对周围型的非小细胞肺癌患者,肺段切除术有潜力能够成为标准的外科治疗方法,同时,也引起外科医生的思考,具体什么患者、什么病理亚型、什么分期的患者是适合肺段切除术的。

补充文献:

  1. Dziedzic, R., W. Zurek, T. Marjanski, et al., Stage I non-small-cell lung cancer: long-term results of lobectomy versus sublobar resection from the Polish National Lung Cancer Registrydagger. Eur J Cardiothorac Surg, 2017.

  2. Zhao, Z.R., D.R. Situ, R.W. Lau, et al., Comparison of Segmentectomy and Lobectomy in Stage IA Adenocarcinomas. J Thorac Oncol, 2017.

AME学术记者

韩晗,复旦大学上海医学院临床医学五年制学生,曾获得“国家奖学金”、“复旦大学一等奖学金”、“卫材药业奖学金”,受到复旦大学“优秀学生”、“优秀学生干部”、“优秀团员干部”、“优秀团员”表彰。 

成兴华,复旦大学附属肿瘤医院胸外科主治医师,毕业于北京大学医学部,MD.,PhD., 2015年获AME-ESTS病例挑战赛中国赛区一等奖,并作为亚洲队队员获ESTS大师杯病例挑战赛冠军。曾发表多篇SCI文章。

欢迎读者针对摘要内容提问,请在留言区留下您的问题,届时我们将现场采访参会专家。下篇详见同期推送第三则微信,请移步观看!

另外,AME出版社在本次学术外科周的展位号是620(参见图1红色圆圈),欢迎诸位届时莅临AME展位共同探讨和交流。

图1. AME出版社的展位号是620

图2. AME出版社展位效果图

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