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阿帕替尼:在胃癌及其他癌症中得到更好的应用

Published at: 2015年第1卷第S1期

关键词:

作者:Shukui Qin1, Jin Li2

1PLA Cancer Center, Nanjing Bayi Hospital, Nanjing 210002, China; 

2Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200032, China 

Correspondence to: Shukui Qin, MD. Cancer Center, Nanjing Bayi Hospital, No.34, 34 Biao, Yanggongjing Street, Nanjing 210002, China. 

感谢Dr. Giandomenico Roviello、Giulia Borsella 和 Daniele Generali,在Translational Cancer Research (TCR)杂志在约稿中讨论了(1) “转移性胃癌治疗方法的多样化”临床研究,(2)评估了至少在二线化疗失败的胃或胃食管交界部腺癌的患者中阿帕替尼与安慰剂的有效性和安全性。他们的文章中提到了在胃癌(GC)中应用阿帕替尼进行三线治疗的研究并提出了良好的建议,这些都极大启发和鼓舞了我们。

GC是世界上最常见的恶性肿瘤之一。正如Roviello G.等人的文章中所述,转移性GC的预后仍然很差,中位总生存率不超过一年。此外,因为有适应症及期待三线化疗的患者数量不断增多,转移性/晚期GC在二线及二线后化疗以外迫切需要进一步的积极治疗。

抗血管生成治疗已经证实对多种肿瘤具有重要的抗肿瘤作用。作为血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)的高选择性和高强度抑制剂,阿帕替尼(1,2)和雷莫芦单抗(3,4)在转移性胃癌的治疗中,两组实验结果表现出高度的一致性。因此,这些试验结果充分证明,转移/晚期GC的治疗中抗血管生成剂是非常有效和安全的。

雷莫芦单抗是一种人源化单克隆抗体,特异性抑制细胞膜上的VEGFR-2。然而,阿帕替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),主要是针对细胞内VEGFR-2的胞内下游通路,并抑制受体酪氨酸激酶(RTK)如c-kit、RET和c-src。因此,根据其不同的机制,各个研究思路和研究方案设计有很大的差异。

在雷莫芦单抗的研究中已有一个以上的成功案例。例如,在晚期胃癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的二线治疗中单纯雷莫芦单抗或联合紫杉类药物,也可以用于转移性结直肠癌(CRC)联合FOLFIRI化疗。这样,阿帕替尼作为三线治疗方法逐渐形成。

转移/晚期胃癌中,分别有一个II期和III期研究评估了阿帕替尼的有效性、耐受性和安全性。而IV期研究已经开始进行,目前正在招募患者(5)。NSCLC中已有化疗联合小分子血管生成药物nintedanib的成功案例(6)。一系列的临床前研究(7,8)也表明,阿帕替尼联合紫杉烷类,CPT-11,奥沙利铂/5-FU对胃癌、非小细胞肺癌和结直肠癌等有一定的协同效应。目前,一批研究者发起(IIT)阿帕替尼联合化疗药物的研究已在积极进行,包括阿帕替尼联合紫杉烷类,S-1胶囊(替加氟吉美嘧啶氧嗪酸钾胶囊)或其他晚期胃癌二线治疗或二线后治疗。

此外,所谓的抗肿瘤维持治疗是指在完成预定诱导化疗周期后进行的治疗,采用副作用小、便于使用的药物继续治疗,以达到最佳的治疗效果并持续延长良好的临床状态。晚期胃癌采用阿帕替尼维持治疗的两个临床研究已经推出。阿帕替尼用于GC辅助治疗的探索性II期临床试验也在同步进行。这些全都是研究者发起的研究和探索性研究。

众所周知,亚洲,尤其是中国的胃癌患者,与欧美国家的药理学特征、病因、流行病学、分子学行为和临床治疗策略不同。明显影响患者预后及研究结果。如晚期GC患者的雷莫芦单抗应用(RAINBOW研究)在日本亚组人群中(2)没有OS获益。因此,在今后的GC研究和临床实践中应注意这些特殊情况。

其他癌种在化疗或其他靶向治疗失败后阿帕替尼可能是一种选择。我们都知道,NSCLC、肝细胞癌(HCC)、晚期乳腺癌和转移性结直肠癌的阿帕替尼II期临床试验(9-12)已经完成。晚期NSCLC与HCC的阿帕替尼III期临床试验在CFDA的注册正顺利进行中。胃肠道神经内分泌癌、AFP阳性GC(胃肝样腺癌)、131I抵抗甲状腺癌和软组织肉瘤等病种应用阿帕替尼的II期临床试验也正在进行。

阿帕替尼是中国研发的第一代口服抗血管生成药物。当然,许多学者可能会对新药高度重视,在它问世和上市后进行大量的探索性研究,这是可以理解的。但必须强调的是,学者们应该遵循医学伦理学和科学的原则,强调严谨的设计,严格的质量控制和结果分析。安全性和有效性数据将最终决定一切。阿帕替尼的作用机制和临床应用需要在未来的研究中继续探索(13)。我们热切期待阿帕替尼在胃癌和其他癌症中获得更好的应用。

 

致谢

我们非常感谢Dr.  Giandomenico Roviello, Giulia Borsella, 和Daniele Generali的关注,感谢TCR给我们的好机会。

 

补充说明

来源:

作者受栏目编委Fengbo Tan(中国长沙湘雅医院中南大学胃肠外科)的邀请赐稿。

利益冲突:

作者没有需要声明的利益冲突。

本文是对以下文章的回复:

Roviello G, Borsella G, Generali D. Expanding treatment options for metastatic gastric cancer. Transl Cancer Res 2016;5:S22-4.

参考文献:

  1. Roviello G, Borsella G, Generali D. Expanding treatment options for metastatic gastric cancer. Transl Cancer Res 2016;5:S22-4.

  2. Li J, Qin S, Xu J, et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction. J Clin Oncol 2016;34:1448-54.

  3. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:1224-35.

  4. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo- controlled, phase 3 trial. Lancet 2014;383:31-9.

  5. Study of Apatinib Tablets in the Treatment of Advanced or Metastatic Gastric Cancer. Available online: https:// clinicaltrials.gov/show/NCT02426034.

  6. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME- Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014;15:143-55.

  7. Tian S, Quan H, Xie C, et al. YN968D1 is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo. Cancer Sci 2011;102:1374-80.

  8. Geng R, Li J. Apatinib for the treatment of gastric cancer. Expert Opin Pharmacother 2015;16:117-22.

  9. Zhang L, Shi M, Huang C, et al. A phase II, multicenter, placebo-controlled trial of apatinib in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after two previous treatment regimens. J Clin Oncol 2012;30:7548.

  10. Qin S, Ouyang XL, Bai YX, et al. Apatinib in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma: A phase II randomized, open-label trial. J Clin Oncol 2014;32:abstr4019.

  11. Hu X, Cao J, Hu W, et al. Multicenter phase II study of apatinib in non-triple-negative metastatic breast cancer. BMC Cancer 2014;14:820.

  12. Dose Finding and Pharmacokinetics/Pharmacodynamics Study of Apatinib in the Treatment of Advanced Colorectal Cancer. Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT01531777

  13. Aoyama T, Yoshikawa T. Targeted therapy: Apatinib - new third-line option for refractory gastric or GEJ cancer. Nat Rev Clin Oncol 2016;13:268-70.

 

译者:蔡文杰,肿瘤学硕士,副主任医师,福建省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会青年委员会副主任委员,福建省医学会放射肿瘤治疗学分会委员会青年委员会委员。AME/CJCR杂志沙龙委员,丁香园肿瘤版版主,丁香园肿瘤频道兼职编辑。2013年“泉州青年五四奖章”获得者。从事恶性肿瘤放化疗。在国内外杂志发表多篇肿瘤专业学术论著。SCI收录期刊中发表论文3篇。目前承担市级和省级科研课题各一项。

审校:陶华,江苏省肿瘤医院副主任医师,南京医科大学硕士生导师,江苏省抗癌协会放疗专业委员会青年委员,曾参编《肿瘤放射治疗学》(人民卫生出版社)以及参加编译多部专业参考书。

点击链接查看英文原文。http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2016.08.25

doi: 

10.3978/kysj.2014.1.2473
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