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转移性胃癌的新治疗选择

Published at: 2015年第1卷第S1期

关键词:

作者:Giandomenico Roviello1,2, Giulia Borsella2, Daniele Generali2,3

1Department of Molecular and Translational Medicine, University of Brescia, Brescia, Italy; 

2Unit of molecular therapy and pharmacogenomic, ASST Cremona, Viale Concordia 1, Cremona, Italy; 

3Department of Medical, Surgery and Health Sciences, University of Trieste, Piazza Ospitale 1, Trieste, Italy

Correspondence to: Giandomenico Roviello, MD. Department of Molecular and Translational Medicine, University of Brescia, Viale Europa 11, 25124 Brescia, Italy. 

 

Li等发表了一项临床研究,评估在既往至少二线化疗失败的胃或胃食管交界部腺癌的患者治疗中阿帕替尼(血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)小分子酪氨酸激酶抑制剂)与安慰剂对比的疗效和安全性(1)。

这是一个在中国32个中心进行的随机双盲试验,共有273名患者被随机分配到阿帕替尼组或安慰剂组。实验表明阿帕替尼具有显著改善总生存期(os)和安全性可接受的特点。事实上,与安慰剂组相比,阿帕替尼组的中位生存期明显提高(6.5 vs 4.7月;风险比:0.709);关于其他疗效终点,中位无进展生存期阿帕替尼组为2.6个月,安慰剂组为1.8个月(风险比:0.444)。最后,据报道,在客观反应率上阿帕替尼为2.8%,安慰剂组为0%,患者的疾病控制率阿帕替尼组为42.1%,安慰剂组为8.8%。采用癌症研究和治疗组织确定的生活质量标准—欧洲生活质量问卷核心-30(EORTC QLQ-C30;)显示,两组之间无显著差异。关于不良反应,阿帕替尼组耐受良好;减少剂量的原因主要为手足综合征,蛋白尿,以及高血压,20%患者因副反应改变阿帕替尼剂量。尽管与安慰剂组相比,阿帕替尼组与安慰剂组在ECOG行为状态评分为0的患者比例上有不平衡(27.3%vs16.5%),但是两个组患者的特征之间并未见统计学显著差异。

转移性胃癌或胃食管结合部癌是一种致命的疾病,特点是总生存期非常短,极其需要新的治疗选择。转移性胃癌的预后仍然非常差,其中位总生存时间不超过1年(2)。对于胃癌或胃食管结合部癌的患者,以铂类为基础联合氟嘧啶的化疗方案是主要的一线治疗(3)。不幸的是,虽然有许多分子靶向药物的研究,但只有曲妥珠单抗在HER2阳性和雷莫芦单抗(ramucirumab)能使转移性患者的生存得到了临床改善(4)。曲妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体,可以选择性结合于HER2胞外区,这类患者只占20%(4)。雷莫芦单抗(Ramucirumab),一种血管内皮生长因子(VEGF)- 2抑制剂的单克隆抗体,据报道雷莫芦单抗单独或联合紫杉醇,对于经过一线化疗后的转移性胃癌患者,可以在疗效和生存期上获益(4)。几种针对不同分子途径的靶向药物对生存无改善(5)。因此,随着适合三线化疗的患者的增多,迫切需要在二线化疗和二线以上化疗之外有进一步有效的治疗(4)。在这种情况下,Li等建议对之前经过重度治疗的患者使用阿帕替尼;事实上,超过30%的患者已经过三线或超过三线治疗,其中一小部分患者无法耐受二线化疗。此外,20%的入组患者存在大于2个的转移灶和腹膜转移,这些普遍认为是不良阴性预后因素。由于这些原因和考虑到转移性胃癌极差的预后和有限的治疗选择,在相关的临床治疗上阿帕替尼的疗效改善是临床相关的并且可能影响患者的远期预后。

这不是阿帕替尼在胃癌的疗效上的第一个临床证据,事实上,早在2010年,一项关于34例胃肠癌患者的I期研究就研究了阿帕替尼治疗的药理活性和最大耐受剂量(6)。有趣的是,出现部分反应的7例患者主要是胃癌。此外,在2013年一项II期随机、双盲有安慰剂对照的试验显示(7),纳入二线化疗方案无反应或者疾病进展的转移性胃癌或胃食管结合部癌的患者,与安慰剂组相比,阿帕替尼组的生存期有改善。在此实验中,阿帕替尼使用两种不同的用法(每日一次850毫克和425毫克每日两次)。中位总生存时间上,安慰剂组为2.50个月,而阿帕替尼组分别为4.83和4.27个月。其毒性低,易于控制。两个试验汇总分析(图1)显示,在转移性的胃癌或胃食管结合部癌中,阿帕替尼作为三线治疗与显著生存改善的相关(累计风险比:0.50)。交互作用检验发现两项试验之间存在中度异质性。

但是,在不久的将来几个公开的问题应该评估,(I)在前线治疗中阿帕替尼的疗效如何?众所周知,首先报道的另一种抗VEGFR-2治疗,例如在前线治疗中雷莫芦单抗联合化疗与单纯化疗方案相比较未能显示出无进展生存期和总生存优势(8)。然而,这是一个选择患者时存在多个偏移的小研究(4),不可能将这些阴性结果也转换到阿帕替尼,因而需要进一步研究以证实阿帕替尼在前线治疗中的作用(9);(II)阿帕替尼与其他抗肿瘤药联合是否可能?我们都知道,雷莫芦单抗加紫杉醇作为二线治疗表现出相当优异的活性(4);因此阿帕替尼可能也有相同的效果;(III)阿帕替尼在维持治疗中是否有一席之地?对于这个问题,一些试验已经启动,我们期待着第一个结果(9)。最后,我们相信在不久的将来,聚集于那些可能预测疗效的生物标志物更为重要(如VEGF;VEGFR2表达),这将帮助我们筛选出适合这一新的治疗方案的潜在受益患者(10)。总之,虽然是个小证据,但是阿帕替尼仍然可能是胃癌或胃食管结合部癌最有前景的药物。

致谢

无。

出处:作者受栏目编辑FengBo Tan(中国长沙中南大学湘雅医院胃肠外科)的邀稿。

利益冲突:作者没有利益冲突的声明。

评论:LiJ,Qin S,Xu J,等。Double- Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction。J Clin Oncol 2016;34:1448-54。


图1  转移性胃癌三线治疗,阿帕替尼对比安慰剂总生存期风险比的森林图。卡方检验表明实验为中度异质性,使用随机效应模型。

 

参考文献:

  1. Li J, Qin S, Xu J, et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction. J Clin Oncol 2016;34:1448-54.

  2. Petrioli R, Francini E, Roviello F, et al. Sequential treatment with epirubicin, oxaliplatin and 5FU (EOF) followed by docetaxel, oxaliplatin and 5FU (DOF) in patients with advanced gastric or gastroesophageal cancer: a single-institution experience. Cancer Chemother Pharmacol 2015;75:941-7.

  3. Glimelius B, Hoffman K, Haglund U, et al. Initial or delayed chemotherapy with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1994;5:189-90.

  4. Roviello G, Polom K, Petrioli R, et al. Monoclonal antibodies-based treatment in gastric cancer: current status and future perspectives. Tumour Biol 2016;37:127-40.

  5. Marano L, Chiari R, Fabozzi A, et al. c-Met targeting in advanced gastric cancer: An open challenge. Cancer Lett 2015;365:30-6.

  6. Li J, Zhao X, Chen L, et al. Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies. BMC Cancer 2010;10:529.

  7. Li J, Qin S, Xu J, et al. Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer: results from a randomized, placebo-controlled, parallel-arm, phase II trial. J Clin Oncol 2013;31:3219-25.

  8. Yoon HH, Bendell JC, Braiteh FS, et al. Ramucirumab (RAM) plus FOLFOX as front-line therapy (Rx) for advanced gastric or esophageal adenocarcinoma (GE-AC): Randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial. J Clin Oncol 2014;32:abstr 4004.

  9. Roviello G, Ravelli A, Polom K, et al. Apatinib: A novel receptor tyrosine kinase inhibitor for the treatment of gastric cancer. Cancer Lett 2016;372:187-91.

  10. Roviello G, Petrioli R, Marano L, et al. Angiogenesis inhibitors in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer 2016;19:31-41.

 

译者:

王兵,成都大学附属医院普外科主治医师,成都大学外科教研室秘书,讲师。

审校:

张海鸽,郑州大学附属洛阳中心医院放疗科,肿瘤学博士,放疗科副主任;

蔡文杰,肿瘤学硕士,副主任医师,福建省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会青年委员会副主任委员,福建省医学会放射肿瘤治疗学分会委员会青年委员会委员。

点击链接查看英文原文。http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2016.05.12

doi: 

10.3978/kysj.2014.1.2472
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