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JLPM创刊词:检验医学的未来

Published at: 2015年第1卷第S1期

胡志德
关键词:

作  者:胡志德 1

1. 济南军区总医院实验诊断科,博士

 

在过去的几十年来,检验医学发生了翻天覆地的变化:从一门仅仅关注于实验室分析技术的学科,拓展到关注于实验室检测指标与疾病关联的学科。检验医学逐渐渗透到了临床医学的每个角落,在疾病管理中发挥的作用越来越大。毫不夸张地说,检验医学正在逐渐改变很多疾病,特别是心脑血管疾病和恶性肿瘤的管理策略。

什么是检验医学:我的观点

我认为,检验医学涵盖的范围十分广泛,大致可以分为上游、中游和下游(如下图所示):

  • 上游:主要是通过各种组学技术(-omics),比如代谢组学、基因组学、蛋白组学、microRNA组学等去筛查新的疾病标志物。
  • 中游:这部分属于传统的检验的范畴,主要是各种检验技术的研发和性能评价,探索影响实验室检测的分析前和分析中因素,建立各种适宜于临床应用的检验技术。
  • 下游:主要是运用各种统计方法对实验室标志物的临床价值进行评价,包括其诊断、预后评估、危险分层等。

总体来看,检验医学的特点是整合与细化:一方面,整合来自疾病发病机制研究的结论,挖掘新型疾病标志物,同时结合免疫学、化学、物理学的进展,建立可靠的、适宜于临床检测的检验技术;另一方面,采用大型的队列研究、病例-对照研究、横断面研究、诊断准确性试验等评价实验室标志物的临床价值,为多种疾病的管理提供可靠依据。

一个新的标志物从发现到临床应用,往往需要经历漫长的历程,以心房利钠尿肽(ANP)为例。该标志物是在1981年被de Bold等人发现的(1)。随后的研究发现外周血ANP是潜在的心力衰竭标志物(2)。但外周血ANP检测技术的发展却迟迟未见明显突破,虽然人们建立了一些ANP检测技术(3, 4),但其检测性能并不理想,主要原因在于外周血ANP的半衰期较短。直到2004年,稳健的ANP检测技术才建立起来(5)。该技术采用的抗体针对的是ANP中段相对稳定的片段,因此人们将其检测的蛋白称为中段心房利钠尿肽(MR-proANP)。随后很多研究评价了MR-proANP在心力衰竭诊断和预后评估中的作用(6-10)。在2012年和2016年欧洲心脏病学会(ESC)发布的心衰诊疗指南中,MR-proANP被推荐为心力衰竭的诊断标志物(11, 12)。

然而,并不是所有的标志物都能像MR-proANP那样幸运,最终出现在疾病指南上。很多标志物,即便临床检测技术已经成熟,但是其价值仍然存在争议。比如干扰素释放试验(IGRA)一度被视为非常有潜质的结核病标志物,但meta分析结果显示其对结核病的诊断能力却不及传统的标志物(13-15)。当然,还有的指标,虽然证明具有较高的临床价值,但是其检测技术的缺陷仍然阻碍了其应用于临床实践。比如,虽然有研究证实胶质纤维酸性蛋白(GFAP) 是十分有潜质的脑出血和脑梗塞的鉴别诊断标志物(16, 17),但是其还不能实现床旁检测,因此离临床应用还有一段距离。

检验医学应该推动精准医学前行

当前检验医学的发展趋势是:首先,传统的标志物新的临床价值不断被挖掘。比如,传统的观点认为红细胞体积分布宽度(RDW)是一个血液病的指标,主要用于贫血病因的诊断,但近十年来,越来越多的研究发现RDW在心血管疾病和恶性肿瘤的预后评估中发挥重要作用(18, 19)。谷氨酰基转移酶(GGT)是一个传统的肝功能测试指标,但是近期的研究却显示其与冠心病的预后有关(20)。其次,新的标志物不断涌现,是的临床医师管理疾病提供了更多的选择。比如presepsin作为一个新的脓毒症标志物,对脓毒症具有极高的诊断价值(21, 22)。循环microRNA作为恶性肿瘤的标志物也引起了广泛的关注(23)。第三,检测技术的不断改进,包括高通量、低成本的检验技术不断涌现(比如Next-Generation Sequencing),使得我们可以在短时间内获取很多检测结果(24)。值得注意的是,在某些疾病的管理中,如果以标志物作为干预依据,其效果要优于基于临床经验的干预。比如有研究显示:在急性上呼吸道感染的患者中,与经验性抗生素治疗相比,基于降钙素原(PCT)的抗生素使用方案可以显著降低患者的抗生素暴露率,而并不会增加患者的死亡风险或治疗失败的风险(25)。另外一项有趣的研究也显示:在呼吸困难的病人中,如果临床医师根据临床特征(包括心电图、胸片、体格检查和B型利钠尿肽)对心力衰竭进行诊断,其诊断的准确性要劣于仅仅依靠MR-proANP做出的诊断(26)。这些研究结果促使我们去思考一个问题:在对疾病的管理过程中,实验室指标的作用是否被轻视了?

当实验室指标的新的临床价值不断被揭示,新的标志物不断涌现,而我们又能在短时间内获取到了患者大量的遗传或生物标志物信息时,我们该如何运用这些信息来有效地管理病人呢?2016年,谷歌公司研发的alphaGo战胜了围棋世界冠军李世石,或许可以为我们提供一些启示(27)。当有大量的实验室检测结果可以供临床医师选择时,临床医师已经完全无法解读每个指标的临床价值了,这时我们可能需要引入基于机器学习的计算机辅助决策系统。就像alphaGo那样,将海量的实验室检测数据直接从实验室信息系统输入计算机辅助决策系统,经过一定的算法进行运算后,计算机辅助决策系统会输出一个关于疾病诊断或干预措施选择的最佳结论。比如,对于一个以突发性头疼为主诉而就诊的患者,计算出其发生缺血性脑血管病的概率、预后,并且给出他认为最优的治疗方案。或者对于一个无任何症状的个体,计算出其在10年内发生缺血性脑血管病的概率,并就“是否进行干预、如何干预”给出一个可靠的答案。

我认为:除了对检验技术进行改进外,检验医学的使命之一就是对这些实验室标志物的临床价值进行评价,换而言之,就是为计算机决策系统的算法提供最原始的素材。当前的临床决策,部分是基于有循证医学证据支撑的疾病指南。由于指南不可能涉及到疾病的每个方面,因此部分诊疗决策仍然需要建立在临床医师的个人经验之上。但经验终究是主观判断,经验的准确性取决于个人的归纳总结能力。在面对大量纷繁复杂的信息时,人类的归纳总结能力似乎无法超越电脑。

传统的观点认为,随机对照试验(RCT)是级别最高的证据,因此目前很多临床干预手段都是基于RCT或源自于RCT的系统评价。值得注意的是,互联网、智能手机的普及使得我们已经进入了一个大数据时代,管理很获取病人信息已经变得十分容易。在将来的临床证据金字塔上,RCT是否还能站在塔尖呢?我很赞同的一个观点是:大数据的临床试验(BCT)很有可能会取代随机对照试验(RCT)而成为医疗干预最科学的证据(28-30)。可以这样设想:如果我们能够利用大数据建立可靠的算法,并且不断进行修正,这种基于“真实世界”的结论显然具有比RCT更好的“外推性”,其是否可以取代临床医生的部分工作呢?如果给alphaGo之类的电脑输入成千上万个以呼吸困难为主诉的患者的实验室检测结果、临床干预措施以及治疗结局,电脑管理呼吸困难人群的能力会劣于经验丰富的临床医师吗?(27)。我相信答案会是否定的。如前所述,在急性呼吸道感染的患者中,在很长一段时间内,我们并没有意识到基于PCT的抗生素使用方案是优于经验治疗的。我们试想:如果在很早以前我们就将成千上万个急性上呼吸道感染患者的病例输入一台类似于alphaGo的电脑,并且让电脑程序对病例进行总结归纳,寻找出指导抗生素治疗的最佳方案,电脑很有可能会输出和上述基于PCT的治疗方案相类似的方案。遗憾的是,我们从来没有尝试过将这个总结经验的机会留给电脑。

对疾病的预后和发生风险进行评估,是制定干预措施的依据。当前的临床实践,对疾病的划分还不够细致。比如,虽然临床试验证实了某种化疗药物对II期非小细胞肺癌的疗效由于传统方案,但问题在于,真正受益的病人只是少数。因此,我们设想,同样是II期非小细胞肺癌患者,如果我们能根据海量的标志物和遗传信息对病人进一步进行划分,或许就可以筛选出真正可以从治疗方案中获益的病人,而这些才是我们应该干预的人群。这就是临床肿瘤学中的精准医学(31)。在心血管疾病、代谢性、自身免疫性等疾病的干预中,也存在上述“只有少数患者获益”的情况,因此也迫切需要从实验室检测的角度找出“真正能从治疗中获益的患者”,推动这些疾病的精准治疗。

因此,AME出版社创办了这本杂志,并且将这本杂志取名为Journal of Laboratory and Precision Medicine。我相信,在大数据时代,充分利用已有的实验室数据去探索疾病发生、发展与转归的规律,推动精准医学前行,就是检验医学的使命。

参考文献

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图为 Journal of Laboratory and Precision Medicine 封面

 

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10.3978/kysj.2014.1.2280
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