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肺腺癌病理新分类:病理学重要改变(下)

Published at: 2015年第1卷第S1期

关键词:

《2015 WHO 2011 IASLC/ATS/ERS——肺腺癌病理新分类及临床实践》连载002

第一部分 肺腺癌病理新分类:病理视角

第一章 肺腺癌病理新分类:病理学重要改变(下)

Jon Zugazagoitia1, Ana Belen Enguita2, Juan Antonio Nuñez1 , Lara Iglesias1 ,Santiago Ponce1 

1. Medical Oncology Department,  2. Pathology Department, Hospital 12 de Octubre,Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre i+12, Madrid, Spain

Correspondence to: Jon Zugazagoitia. Medical Oncology Department, Hospital 12 de Octubre, Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre i+12. Avenida de Córdoba s/n,28041, Madrid, Spain. Email: jonzuga@gmail.com.

 

摘要

在2011版的国际肺癌研究协会(International Associationfor the Study of Lung Cancer,IASLC)/美国胸科学会(American Thoracic Society,ATS)/欧洲呼吸学会(European Respiratory Society,ERS)肺癌病理分类中肺腺癌的病理诊断发生了重大变化。这一新的病理分类不但会对临床实践的诸多方面产生重要影响,也为将来的研究指明了方向。该新分类与旧版2004年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)肺癌分类显著不同,且是由多个学科专家共同制定的,而2004版则仅由病理学家执笔完成。本文与正式发布的专家共识一样,主要分为两个部分:外科切除标本中肺腺癌的诊断与分类以及小活检与细胞学标本中肺癌的诊断。目前手术切除标本的分类主要根据全面亚型分析中占主导的组织类型为依据,在亚型判定中以5%作为递增单位进行划分。这种新的评判方法导致这次新分类增加了新的病理亚型:原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)、微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)和微乳头状腺癌,并废止了一些2004 WHO旧版分类中所使用的变异较多而容易导致混乱的术语(混合亚型腺癌和细支气管肺泡癌 )。总之,这样的病理分类改变可以使肺腺癌各亚型在形态学、临床及生物学行为方面表现更为一致。Ⅰ~Ⅲ期患者的手术切除病灶病理亚型评估具有预后作用,而目前的数据也支持这些病理亚型对于辅助化疗获益的预测作用。此外,全面的病理亚型分析可能会影响TNM分期和早期患者的外科治疗。另一方面,新版病理分类首次提出了标准化的小活检及细胞学标本的诊断标准和术语。该标准不仅适用于腺癌也适用于其他类型的肺癌,由于具有重要的临床意义,该标准特别强调对小标本腺癌与鳞状细胞癌的鉴别。本文从临床角度概括了新型肺腺癌分类的一些主要问题。作者还对外科切除标本的不同病理亚型及其最相关的临床意义进行了描述。另外,作者也介绍了小标本中肺腺癌的新术语、诊断标准,以及其在转移性肺癌患者诊疗中的重要性。最后,本文还探讨了一些目前无法回答将来需要解决的问题。

2.3 全面的病理分类评价的可重复性

Warth等组织了5名肺病理学家及2名病理住院医生对总计100例连续送检的肺腺癌手术切除标本进行诊断。他们发现肺病理专家之间的诊断一致性很高(κ=0.44~0.72),但2位缺乏经验的病理住院医生的诊断一致性很低(κ=0.38~0.47)。观察者间的诊断变异度随病例及每一病例所能提供病理片数量的增加而显著增高(P=0.028),但医生经过标准化培训后这一变异度显著下降。最难取得诊断一致性的是乳头状及微乳头状肺腺癌 [18] 。另一国际观察者间诊断一致性的研究也得出了相类似的结论。对于肺腺癌中占主导成分的亚型的鉴别及鳞屑样生长成分与浸润性成分的区别都表现出较高的可重复性。但研究者也认为,对纯的原位肺腺癌的判定需要比较好的培训 [19] 。综上所述,以上数据表明新版肺腺癌分类的重复性很好并能广泛应用于常规病理诊断,但须由经验丰富且接受良好特定培训的病理学家进行操作。

2.4 全面的病理亚型评价对早期及局部晚期手术切除标本的临床意义

根据主要病理结构对肺腺癌进行亚型分类从很多方面影响了当今的临床实践。首当其冲的是对TNM分期可能会存在影响。首先,计算浸润肿瘤大小以确定T因子比计算整体肿瘤(包括了鳞屑样生长部分)大小能更好地体现出其作为术后患者独立生存预测因子的作用 [8,11,13,15,20] 。以此作划分,在下一版的TNM分期指南中AIS和MIA可能从T1肿瘤中划分出来单独成为Tis(原位)和Tmi(微浸润) [15] (编者注:第八版肺癌TNM分期并未采用此提议)。最后,对同一患者的多个肺腺癌结节使用全面的病理亚型分析可能会帮助医生确定肿瘤是转移性病灶还是多原发性肿瘤 [6] 。

对完全切除的肺腺癌患者来说,主要病理成分分析最相关的临床意义莫过于其对预后的潜在预测作用。第一个关于肺腺癌亚型的预后作用研究发表于2011年。在对514例外科切除的Ⅰ期患者进行全面的病理分类后,根据5年无病生存率(DFS)划分了3个预后组/级:AIS和MIA划分进100%DFS的低危组;中危组包括非黏液鳞屑样为主型、乳头状为主和腺泡为主型腺癌,其DFS分别为90%、83%、84%;高危组则包括实体型(70%)、微乳头状型(67%)、IMA(76%)和胶质样(71%)。研究者发现在不同组之间DFS有很大差别,低、中、高危组对应的DFS分别为100%、84%和71%(P<0.001)。多变量分析表明,相比中/低风险组,病理分级是高危组独立的预后因子(HR=1.68,P=0.038)。并未发现在总生存率(OS)中有统计学差异(P=0.06) [8] 。随后的几个对术后Ⅰ~Ⅲ期患者所做的研究也确认了上述结论。不仅如此,上述研究表明AIS/MIA生存率接近100%。在浸润性腺癌中,鳞屑样为主型也有较好的DFS生存率,其术后5年生存率为75%~85%。腺泡型和乳头状型的预后一般,其生存率在不同研究中差异较大(5年DFS 50~70%)。最后,实体型和微乳头状型肿瘤的预后不良,其5年生存率为30%~40% [9-14,17,20-24] 。此外,在上述一些研究中这种预后作用也适用于总生存率(OS) [9,13,14,20,25] 。

更重要的是,在世界肺癌大会(悉尼,2013年)上有报告称病理分类对辅助化疗获益具有潜在预测作用。辅助化疗与病理分类之间有显著统计学相关性(P=0.007),患有微乳头状型及实体型腺癌的患者能从辅助化疗中显著提高其DFS(HR=0.58,CI:0.43~0.80,P<0.001)而患有腺泡型腺癌患者则无法从中获益(HR=1.12,CI:0.79~0.1.59,P=0.53) [25] 。

新版肺腺癌分类可能对肺部肿瘤的外科治疗产生影响。众所周知,肺叶切除加系统性淋巴结清扫或淋巴结取样仍然是早期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的基石。然而,更局限的切除(肺段切除术或楔形切除术)在某些患有较小(2 cm)的周围性肿瘤患者中不失为一种改良的治疗方法,但到目前为止还没有前瞻性研究数据对这一可行性给予支持 [26] 。病理分类对术后Ⅰ期肺腺癌患者中的预后意义使以下假说得以提出:不仅仅是肿瘤大小还有其病理分类均对患者的外科治疗具有指导意义。Nitadori等最近的研究显示,应用IASLC/ATS/ERS分类所鉴别出含有5%比例的微乳头状成分的小肿瘤(2 cm)患者在接受局部切除治疗后,患者的肿瘤复发风险明显增高(HR=3.11,P=0.003) [22] 。毫无疑问,这些数据必定会影响那些接收选择性亚肺叶切除患者的手术计划。在日常工作中,CT扫描显示为孤立实体或部分实体结节时,在不能除外大量存在的微乳头状成分的情况下应慎用选择性亚叶切除 [27] 。

3 小活检及细胞学标本的诊断

3.1 与2004年WHO分类的区别

旧版2004年WHO病理分类主要是针对手术切除标本的肺癌诊断 [5] 。有超过70%的肺癌患者在确诊时已是晚期,而临床日常工作中最常见的病理诊断都取材于小标本,因此在新版分类中对统一的术语的定义及小标本与细胞学诊断标准成为重中之重。由于既往无特别针对小活检或细胞学标本处置与病理诊断的方案,因此这次IASLC/ATS/ERS分类委员会必须对小标本与细胞学标本做出包括肺腺癌在内的所有肺癌组织学分类提出建议。免疫组织化学也因此变得重要起来 [4] 。因当前版本特别关注了肺腺癌,我们将对鳞癌和腺癌的鉴别诊断方法及诊断术语和标准以及相对应的临床意义作一评述。

在新版分类中另一个重要特点是强调通过多学科手段优化组织标本的取材和处理,同时也强调了对分子诊断标本正确处理的重要性。关于这些问题以前并无针对性的建议,这是因为不同医院间的仪器设备及技术力量有很大不同。但现在该建议强调每个医院都应有一套小标本处置及诊断的流程以确保得出准确的结果 [4] 。为组织处理提供建议或对分子生物学诊断提供指南并非本文的目的,请在其他文献中查找该类应用 [28,29] 。

3.2 小活检或细胞学的诊断方法及术语/标准

当标本中出现肺腺癌(腺体的或黏液的存在)或鳞状细胞癌(角化、癌珠或细胞间桥)典型的形态学表现时,可以作出正确的诊断而无需其他帮助。如有这些典型表现,可以使用WHO的诊断术语(肺腺癌或鳞状细胞癌)。对于肺腺癌病例来说,当表现出某些特定的具有鉴别诊断意义的结构成分(鳞屑样成分、腺泡、乳头状、微乳头状、实体型、黏液性)时,建议对这些生长方式进行描述。然而当肿瘤无典型的腺样或鳞状细胞样结构以对应形态学诊断标准时,就需要进一步染色以明确其组织类型 [4] 。目前的指南建议,在对标本进行免疫组化染色后仍然需要保证随后的分子生物学检测能得到足够的样本。指南建议对标本仅使用一种针对肺腺癌及一种鳞状细胞癌的标志物进行染色 [28] 。TTF-1可能是应用最广泛且单独使用效果最好的一种肺腺癌组化标志物。此外,Napsin A是对肺腺癌特异性最好的一种标志物。从日常工作角度看,最常用的抗体组化是针对肺腺癌的TTF-1和针对鳞状细胞癌的p63。p40(特异性最强)或CK5/6则是备选的肺鳞癌组化标志物 [30] 。经组化染色呈阳性的肺腺癌或肺鳞癌被称为NSCLC组化型肺腺癌或肺鳞癌。除了免疫组织化学,细胞学标本与活检标本结合判断也是鉴别NSCLC的有效方法。如上述方法仍然无法确定其组织来源,则被诊断为组织来源不确定(NOS)NSCLC。理想状态下,该类病例的比例应<5%,也应尽量少使用NSCLC-NOS这一诊断。另一方面,不应对小活检标本和细胞学标本使用大细胞肿瘤这一术语。这一术语应在取材于术后完整切除的肿瘤标本并排除了鉴别诊断的其他成分后才可使用。还有一种情况是,一些标本既表现出鳞状细胞癌形态学特征又有腺癌形态学特征或其免疫组化同时表达上述两种类型的标志物。p63可在超过1/3的肺腺癌中表达阳性。实际上,几乎所有p63和TF-1共表达的肿瘤都是肺腺癌。虽然在某些病例中不能完全排除腺鳞癌的可能,但这一诊断只有在来源于术后切除的样本中才能确定 [28] 。表2中总结了关于小标本的术语和诊断标准及临床推荐。

3.3 对晚期患者诊治的临床意义

目前,由IASLC/ATS/ERS委员会所指定的肺癌专业术语、诊断标准及标本处理流程已成为晚期NSCLC患者有效治疗不可或缺的环节。组织学尤其是对肺腺癌和肺鳞癌的鉴别诊断能够指导转移性NSCLC患者的治疗方案。分子生物学检测分类成为患者选择针对性靶向治疗前的必检项目。有体细胞EGFR激活突变和ALK基因重排的患者分别显示出对ERFR TKI抑制剂(吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼)及ALK抑制剂(克唑替尼)具有极好的治疗反应 [31,32] 。上述药物彻底改变了有基因异常肺癌患者的自然病史并一举超越化疗药物成为当前治疗的首选。目前,经批准临床用于靶向治疗基因异常的药物仅限于肺腺癌。其他和肺腺癌相关的体细胞变异例如k-RAS可能有判断临床预后的预测作用,但由于没有相应的靶向药物因此其并未大规模应用于日常临床工作中 [33] 。因此,已发布的一些指南也推荐,对已确诊为肺腺癌、NSCLC组化型腺癌及NSCLC-NOS的患者进行EGFR和ALK突变检测;肺鳞癌通常不进行此基因检测(除非患者为非吸烟者) [29] 。这种选择性检测具有重要意义:首先,组织学诊断对指导基因检测至关重要;其次,为留有足够用于基因检测的组织块,应合理选择免疫组化染色的数量;第三,对于腺癌标志物阴性和鳞癌标志物表达不确定或较弱的肿瘤,尽量将其归类为NSCLC-NOS而不是NSCLC组化型鳞状细胞癌,这可以给患者留有进行分子检测的机会 [28] 。

另外一个重要的临床意义是,肺腺癌中主要的病理亚型能否进一步对基因状态进行预测。目前与基因变异关联最为紧密的是IMA,此类肿瘤绝大多数(80%~100%)都有k-RAS突变并缺乏EGFR突变 [7] 。其他较弱的联系包括:实体型及黏液型肿瘤与EGFR突变的负相关 [13,15,34-38,41] ;鳞屑样成分与k-RAS突变的负相关 [13] ;ALK基因重排与实体型印戒细胞成分或黏液型筛状形态结构的正相关 [39,40] 。因此,肺腺癌中主要的病理亚型不能用于指导日常的分子基因检测。

组织学评价同时也在缺乏靶向基因突变的患者治疗计划中起着重要作用。众所周知,培美曲塞因疗效原因 [42] 而贝伐单抗因安全原因(在鳞癌中有出血事件发生) [1] 被严格限定用于非鳞癌患者;这直接影响了患者一线和二线治疗模式。以上问题清晰地反映出病理医生在晚期NSCLC患者的正确诊治中所起的关键作用。

4 结论及展望

新版IASLC/ATS/ERS肺腺癌分类显著改变了肺癌的病理诊断。该分类指南从多方面对临床实践产生影响并为今后的研究开辟了新天地。最有临床意义的发现是经全面病理亚型分类来评估肿瘤中占主要成分的病理亚型,这就能明确反映手术患者的预后,对高危组患者可预测辅助化疗的获益。高度恶性肿瘤(微乳头状和实体型)和中低度恶性肿瘤在辅助化疗中获益的显著作用应通过设计科学合理的前瞻性试验予以进一步确认,然后得出恰当的结论。如果继续研究的结论仍然是肯定的,那么在不久的将来可以得到两个启示:其一,未来的辅助化疗应根据肺腺癌的主要病理亚型进行危险分层,患有微乳头状腺癌或实体型腺癌的患者即使病情处于临床Ⅰ期也必须进行辅助化疗。其二,新版分类会在几个方面影响第8版TNM临床分期。但是,在被国际抗癌联盟认可前有关TNM分期的许多问题还需要进一步确认。CT扫描用于肺癌诊断的筛查确实能增加小孤立肺癌的诊断,但有关肺腺癌理想术式(肺叶切除对局部切除)的前瞻性随机对照临床试验数据仍有待报告。除了肿瘤大小,研究者观察到微乳头状腺癌具有较高的原位复发率,这让临床医生不得不综合考虑病理亚型和肿瘤大小以制定最好的手术方案,影像学将在其中起到重要作用。最后,近期发现了一些与肺鳞癌相联系并能进行药物分子靶向治疗的位点,例如FGFR1扩增及PIK3CA和DDR2突变 [43] ,这就要求对肺腺癌和鳞癌的鉴别诊断要更加准确以指导基因检测。另一方面,随着下一代基因测序技术在不久的将来在临床普及,这将使所有患者不必根据组织学类型进行筛选而是直接进行基因检测。为了给患者提供最好的肺癌治疗选择,新的肺腺癌诊断分类和包括肿瘤内科医生、病理学家、分子生物学家、放射学家和外科医生在内的多个学科的联合将在未来获得越来越多的关注。

声明

本文作者宣称无任何利益冲突。

 

译者:赵爽,天津医科大学检验医学专业医学硕士

 

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doi: 

10.3978/kysj.2014.1.2154
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