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一例新生儿糖尿病的诊断与治疗

Published at: 2015年第1卷第S1期

张征
关键词:

作者|张征,第二军医大学长海医院

 

经历

这是一个可怜的婴儿,出生不满3月,却已被诊断糖尿病,并曾伴发严重的酮症酸中毒,一直在应用胰岛素泵持续皮下输注胰岛素治疗。胰岛素泵本是个精致小巧的机器,但佩戴在她瘦小的身体上,显得异常庞大、滑稽,也让人心疼不已。

年轻的父母在短短2月余,体验了喜得千金的幸福、女儿突如其来患病的打击、多次病危通知的折磨,已经疲惫不堪,他们迫切地想了解:孩子的病能不能治愈?要不要佩戴胰岛素泵过一辈子?

新生儿糖尿病(NDM)是一组异质性的单基因遗传病,发病率极低,国外报道约在1/40万~1/45万,可分为临时性(TNDM)和永久性(PNDM)两种类型。在传统观念里, TNDM的发病原因多为胰腺 β细胞发育成熟迟缓,常见于早产儿,多数在4个月自行缓解,但60%的患儿将在青春期复发,之后一直需要胰岛素治疗。而PNDM是一种早发的、由于胰岛β细胞自身免疫损伤导致的 1型糖尿病,症状更加严重,需终生依赖胰岛素治疗。

但是,随着分子生物学的发展,逐步发现了多种与PNDM相关的致病基因,其中KCNJ11基因突变被认为是最主要的致病原因。

在正常状态下,胰腺β细胞的ATP敏感钾通道(KATP)在生理条件下处于开放状态,葡萄糖可通过β细胞膜上的特异性葡萄糖转运体(GLUT-2葡萄糖转运体)快速进入细胞,并在特异性激酶 (葡萄糖激酶 )的作用下被磷酸化,产生的6-磷酸葡萄糖代谢供能,使ADP转变成ATP。当血浆葡萄糖浓度升高时,胰岛β细胞内的葡萄糖浓度也增加,细胞内葡萄糖分解代谢增强,从而引起 ATP/ADP比例升高时,ATP结合到KATP上,钾通道开始关闭,钾离子外流减少,使细胞膜上的部分区域去极化,引起电压依赖性型钙通道开放,钙离子由胞外进入胞内,胞浆中钙离子浓度升高,从而促使胞内储存的胰岛素向胞外释放,起到降低血糖的作用。ATP/ADP比例越高,K+通道关闭得越多,引起细胞膜上更多区域去极化,更多电压依赖性钙通道开放,释放更多胰岛素。细胞内ATP/ADP比例对血浆葡萄糖水平变化反应快速,KATP通道对ATP/ADP比例变化的反应时间也不存在任何迟滞,这些使得β细胞可以适当地调整血浆葡萄糖水平。

但是,KCNJ11基因突变后,使得KATP钾通道对ATP的敏感性降低,在葡萄糖刺激下无法正常关闭,β细胞膜处于超极化状态,细胞外钙离子无法内流,从而导致β细胞内的胰岛素无法正常释放,并引起糖尿病的发生。

磺脲类药物,如格列苯脲,可以作用于β细胞膜上的磺脲受体1(SUR1)结合,使KATP钾通道关闭,使钾离子外流受阻,造成细胞膜内外电荷差缩小,细胞膜去极化,随后激活细胞膜上电压依赖性的钙离子通道,增加细胞外的钙离子内流,升高细胞内钙离子浓度,促使含有胰岛素的颗粒向细胞膜移动并融合,最终通过胞吐而分泌胰岛素,故对于KATP钾通道突变所导致的NDM有着良好的治疗效果。

通过对患儿家系标本运用 PCR产物直接测序技术进行 KCNJ11基因突变分析,在KCNJ11基因mRNA175位点发现了一个G→A突变,而患儿父母该位点的基因型正常,说明这是一例偶发新突变,患儿正是由于ATP敏感性钾通道突变而患上了糖尿病。

检测结果为临床工作提供了治疗依据,同时,在临床上,格列苯脲也表现出优秀的治疗效果,从一开始的0.05 mg/kg·d,逐渐加量到0.4 mg/kg·d,患儿的血糖控制理想,胰岛素也全部撤除。

了解到疾病相关信息,年轻的父母眼中噙满了泪花,最后终于还是舒了口气。虽然疾病难以完全治愈,但至少在药物辅助下病情可以得到良好控制,基本与健康儿童无异。并且,停用了胰岛素,口服药物治疗,使得治疗顺应性和

可操作性大大增强,总算是不幸之中的万幸吧。 

 

邹大进教授点评

“在糖尿病大家族中,新生儿糖尿病发病率相对较低,由于该病起病年龄的特殊性,及时诊断和正确治疗对患者的意义十分重大。我曾接诊一例NDM,一女孩于16周龄被诊断“酮症酸中毒1型糖尿病”,一直应用胰岛素直到 15岁,后经我院检查:C肽测不出、GAD抗体阴性,基因分析为钾通道障碍型新生儿糖尿病,使用格列苯脲四周后停用胰岛素,血糖正常。

对于本病,如果把格列苯脲换成其他磺脲类促泌剂,如格列喹酮、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲等,理论上作用机制相同,但格列本脲与受体结合最紧密,有两个结合位点,持续关闭钾通道和刺激胰岛素能力最强,所以目前推荐使用格列本脲。

最后强调:内分泌医生一定要善于学习、勤于思考,对因下药方能解除病症。

 

吴先正主任医师点评

“确实是万幸的孩子,获益于对 TNDM和PNDM的分子机制研究的进展,患儿最终确诊为KCNJ11基因突变,可以通过口服磺脲类药物来控制血糖,摆脱了胰岛素注射的困扰,从而可以获得一个基本健康的人生。国内首例KCNJ11基因突变患儿,最早是由北京协和医院内分泌主任肖新华教授于 2008年确诊,随着各地报导病例的不断增多,目前更需要我们去建立 NDM的分子筛查机制,为更多的小患者摆脱痛苦。

 

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doi: 10.3978/kysj.2014.1.2069

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