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抗血管生成治疗在转移性结直肠癌中的持续性应用|AME《结直肠癌规范化诊疗》连载013

Published at: 2015年第1卷第S1期

关键词:

引言

近年来,治疗转移性结直肠癌的新药种类层出不穷,惊人增长。在过去的数十年里,氟尿嘧啶曾一直是唯一的选择,然而从2000年到2012年,先后共有8种新的化疗和生物靶向药物成为了转移性结直肠癌的治疗选择。随着药物的增多,这些药物的最佳使用顺序及最合适的化疗方案,从而给患者带来最大程度的临床获益及最少的毒副反应就显得尤为重要。

抗血管生成抑制剂是新生代治疗武器中非常重要的一类。已有充足证据证明新生血管形成在肿瘤生长及转移过程中起到了关键作用(1)。VEGF家族是最重要的促血管生成因子,由VEGF A~E及PIGF六种蛋白组成(2)。VEGF因子作为配体可与三种不同类型的酪氨酸激酶受体结合,激活下游的信号通路,从而促进肿瘤的血管新生(3)。因此,VEGF和其与受体的结合成为了结直肠癌等恶性肿瘤的重要治疗靶点。

贝伐珠单抗是首个获批用于治疗转移性结直肠癌的单克隆抗体(4)。可靶向结合VEGF-A,阻断其与受体的结合从而抑制肿瘤新生血管生成(5)。另外还有阿柏西普和瑞戈非尼两种抗血管生成药物也被批准用于治疗转移性结直肠癌。

阿柏西普是一种可溶性受体,粘合VEGF-A至VEGF-B或PIGF结合,阻断这三种因子结合和激活其相应的受体。阿柏西普联合FOLFIRI方案已被批准用于转移性结直肠癌的二线治疗(6,7)。阿柏西普(Aflibercept)也可用于治疗视网膜黄斑变性,因此为了区别用途,使用加了前缀的“ziv-aflibercept”这一名词专指用于治疗肿瘤。在该篇文章的余下部分,只讲述起抗肿瘤作用,“ziv-aflibercept”和“aflibercept”两个名称也可以互换,并和参考文献保持一致。

瑞戈非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,靶点包括了VEGFR在内的多个与血管新生、间充质、癌基因相关的酪氨酸激酶。目前适应症为对其他所有已上市药物均无效的难治性转移性结直肠癌(8,9)。

本文中我们将回顾抗血管生成药物在转移性结直肠癌一、二线治疗和难治性结直肠癌中的相关研究,评价这些药物的临床获益和不良反应水平。我们列举的这些有效性和安全性数据大多来自于抗血管生成药物与化疗药物的联合使用。虽然各个抗血管生成药物在结直肠癌特定的某线治疗中的应用均有高水平的证据支持,但并不是所有抗血管生成药物与化疗方案的逻辑组合方案以及每种药物在每线治疗中的作用都已被证明。至今很少有证据提示在转移性结直肠癌特定的同一线治疗中,何种抗血管生成药物更优,哪些生物学或人口学的特征能够预测药物的疗效。本文将适当地对这些尚待完善的数据加以说明,以便大家对现有证据有一个清晰的认识,了解它们是在何种情况下支持抗血管生成药物在治疗转移性结直肠癌中的作用。

一线抗血管生成治疗

贝伐珠单抗是唯一被批准用于转移性结直肠癌患者一线治疗的抗血管生成药物,它在一线治疗中的研究最为深入,已有充分的证据支持贝伐珠单抗与多种化疗方案联合,包括了氟尿嘧啶单药及氟尿嘧啶与伊立替康或者奥沙利铂的联合方案。

贝伐珠单抗最早显示出生存获益是与IFL方案联用,IFL方案中5-FU采用的是静脉推注(4)。该研究中患者随机接受IFL联合贝伐珠单抗(每周期5 mg/kg)或IFL联合安慰剂治疗。结果发现,与安慰剂相比,贝伐珠单抗治疗的患者中位OS明显延长(20.3月 vs. 15.6月),有显著统计学差异和临床获益。在次要研究终点如无疾病进展生存(PFS),客观有效率(R)中位有效时间方面,贝伐珠单抗联合IFL也获得了统计学上的显著提高。OS和PFS数据见表1。

安全性和生活质量同样是该研究的次要研究终点(4)。正如研究者的预期,贝伐珠单抗相关的不良反应发生率高于安慰剂组,不过这些不良反应较易处理:包括3或4度白细胞减少(37% vs. 31.1%),3或4度腹泻(32.4% vs. 24.7%),高血压(22.4% vs. 8.3%),血栓事件(19.4% vs. 16.2%),3或4度出血(3.1% vs. 2.5%),蛋白尿(26.5% vs. 21.7%)以及胃肠道穿孔(1.5% vs. 0%)。不良反应致死率两组相似(安慰剂组2.8%,贝伐珠单抗组2.6%)。

由于5-FU静脉滴注所致的胃肠道反应更易耐受,IFL方案中5-FU推注的用法目前已不常用。事实上,在上述的研究中,IFL联合安慰剂组的3或4度不良反应的发生率可高达74%(4)。因此,有几个研究评估了采用5-FU持续静脉滴注的FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗在转移性结直肠癌一线治疗中的疗效。

一是BICC-C研究,该研究最初是为了比较伊立替康联合不同氟尿嘧啶用法的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌(10)。患者被随机分至三组,分别是FOLFIRI组(5-FU 推注和持续输注合用),mIFL组(5-FU仅推注)以及CapeIRI组。研究过程中方案进行了修改,CapeIRI组因为出现不可接受的毒性反应水平被终止,病人被随机分配至FOLFIRI或mIFL联合贝伐珠单抗组。

虽然患者是在方案修改前后不同时间点进入的研究,但修改后的方案允许所有继续化疗的患者同时联合贝伐珠单抗的治疗,因此该研究结果不能直接用于比较化疗加或不加贝伐珠单抗。贝伐珠单抗用法在FOLFIRI组是5 mg/kg,每14天一次,在mIFL组是7.5 mg/kg,每21天一次。

在贝伐珠单抗加入研究前的患者中,FOLFIRI组PFS明显优于mIFL组(7.6月 vs. 5.9月,P=0.004)(10)。接受了贝伐珠单抗治疗的患者中,FOLFIRI联合贝伐单抗组PFS为11.2月,mIFL联合贝伐单抗组PFS为8.3月,两组比较有差别但未达统计学意义。

在贝伐珠单抗加入研究前的患者中,次要终点-中位总生存期(OS)在FOLFIRI组为23.1月,mIFL组为17.6月,两者无统计学差异(P=0.09)(10)。然而BICC-C研究的后续随访结果显示,FOLFIRI联合贝伐珠单抗组的OS是28月,mIFL联合贝伐珠单抗组OS为19.2月,两组有显著统计学差异(11),BICC生存数据见表1。

BICC-C另一个次要研究终点-毒副反应在早期文献中已有报道(10),FOLFIRI联合贝伐珠单抗组3度及以上不良反应中高血压最受关注,发生率为12.5%;其他类型不良反应发生率与单用FOLFIRI组类似。mIFL联合贝伐珠单抗组3度及以上不良反应发生较多的同样是高血压1.7%,其他类型不良反应发生率则稍低于单用mIFL组。

综上数据显示在转移性结直肠癌的一线治疗中,FOLFIRI联合贝伐珠单抗带来的生存获益明显优于mIFL联合贝伐珠单抗,且不良反应通常易控制。BICC-C研究虽然没有设计为直接对比FOLFIRI联合贝伐单抗是否优于单纯FOLFIRI,但也的确证明了FOLFIRI联合贝伐珠单抗作为一线治疗的临床疗效和耐受性。

除了与伊立替康方案的联合,一些研究还评估了贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案在转移性结直肠癌一线治疗中的疗效。TREE-2研究比较了贝伐珠单抗与三种不同含奥沙利铂方案的联合(12)。与BICC-C研究类似,TREE研究最初是用于比较三种不同含奥沙利铂化疗方案的疗效,并未考虑加入贝伐珠单抗的获益,因此研究者将贝伐珠单抗加入前后的研究分别称为TREE-1和TREE-2。试验的三种含奥沙利铂方案分别是mFOLFOX 6(5-FU 推注和持续输注合用),bFOL(5-FU 推注)和CapeOx。TREE-2中贝伐珠单抗均在化疗周期的第一天使用,根据化疗周期间歇长短,用量分别为5 mg/kg每2周一次或7.5 mg/kg每3周一次。基于BICC-C试验的结果,该研究允许继续化疗的患者同时接受贝伐珠单抗的治疗,因此也没有直接对比含含奥沙利铂化疗加或不加贝伐珠单抗的疗效。

TREE研究的主要研究终点是治疗开始12周内3或4级不良反应发生率(12)。正如预期,TREE-2报道了一些与贝伐珠单抗相关的不良反应如肠穿孔、伤口愈合延迟、高血压和蛋白尿等,总体发生率均较低。

次要研究终点为用于评估临床获益的客观有效率和总生存期,见表2(12)。联合贝伐珠单抗,mFOLFOX 6,bFOL和CapeOx三组的客观有效率和总生存分别为52%和26.1月,39%和20.4月以及46%和24.6月。TREE-2结果表明贝伐珠单抗联合奥沙利铂和氟尿嘧啶类化疗一线治疗转移性结直肠癌,耐受性好且临床有效。

另一项试验N016966也评价了一线治疗中贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案的疗效。与前面研究不同的是,该研究在设计之初即联合了贝伐珠单抗,旨在评价加入贝伐单抗的受益(13)。按照2×2析因分析设计,患者随机分配入XELOX或FOLFOX4组,后再随机分入联合贝伐珠单抗组(根据化疗周期长短用法为7.5 mg/kg或5 mg/kg)或安慰剂组。

结果显示,在含铂化疗的基础上,与安慰剂相比,贝伐珠单抗明显延长了患者的PFS(主要终点指标)(13),但没能提高患者的OS和ORR(见表2)。OS无获益可能与许多患者在疾病进展前过早停止治疗有关,如果患者治疗持续至疾病进展,如前所分析,有可能获得总生存获益。考虑到上述不足和贝伐珠单抗不良反应的可处理性,贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案应是转移性结直肠癌一线治疗的合理选择。

另一项针对年龄大于65岁患者的II期临床试验表明一线治疗贝伐珠单抗联合5-FU疗效优于仅5-FU化疗(14)。在该研究中,所有患者均行含亚叶酸钙和5-FU推注的化疗,随机分配为同时接受贝伐珠单抗(5 mg/kg,每2周一次)或安慰剂治疗。结果显示在5-FU基础上增加贝伐珠单抗没有得到有显著统计学意义的OS获益,但明显延长了PFS。这一结果提示:对于无法耐受伊立替康或奥沙利铂的转移性结直肠癌患者,一线治疗5-FU单药联合贝伐珠单抗是更好的选择。本研究认为贝伐珠单抗在年龄较大的患者中也具有较好的耐受性和临床可行性(见表3)。

此外,还有研究评估了可阻断多种VEGFR的口服酪氨酸激酶抑制剂与化疗联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效,如Vatalanib,Cediranib和Sunitinib。结果显示无论与标准化疗方案联用或与贝伐珠单抗加化疗的方案联用,上诉酪氨酸激酶抑制剂均未增加疗效(15-17)。某些具有特殊生物标记物的亚组患者,如Vatalanib研究中LDH升高者,可能是潜在获益人群,但需要未来进一步的明确。此外,这些药物一致地表现出了与贝伐珠单抗不同的毒副反应类型,如腹泻,恶心和呕吐,这些反应通常被认为是酪氨酸激酶抑制剂的特殊不良反应。

迄今为止,在转移性结直肠癌的一线治疗中,贝伐珠单抗仍是唯一被证实有效的抗血管生成药物。它与化疗联合有着多种选择,可以与含奥沙利铂或伊立替康的化疗方案联用;如果患者不能耐受上述两种化疗药物,也可与5-FU单药联用。相对于明显的临床获益,不同化疗方案加用贝伐单抗所致的不良反应情况大致相当并可以恰当处理。因此,为转移性结直肠癌初治患者选择治疗方案时应首先考虑患者的治疗耐受力,是否加用贝伐珠单抗应该基于对患者能否耐受贝伐珠单抗特异性不良反应的独立判断,以期获得联合治疗的最大临床受益。

二线抗血管生成治疗

当转移性结直肠癌患治疗进展后,有多个被证明有效的含抗血管生成药物的方案可供选择。其中,随着贝伐珠单抗在一线治疗中使用越来越多,二线化疗是否可以继续与贝伐珠单抗协同使用也成为一个重要的问题。此外,阿柏西普也是主要的二线治疗药物。

E3200研究旨在确定一线治疗未使用过贝伐珠单抗的转移性结直肠癌患者中,二线治疗单用贝伐珠单抗或贝伐珠单抗联合化疗的疗效差异(18)。纳入研究的患者均为一线经含伊立替康/氟尿嘧啶方案治疗失败者,随机接受了FOLFOX4化疗、贝伐珠单抗单药或FOLFOX4联合贝伐珠单抗治疗。值得注意的是,该研究中贝伐珠单抗剂量高于前面讨论的所有研究,为10 mg/kg每2周一次。

研究结果显示:FOLFOX4联合贝伐珠单抗组的OS(主要研究终点)较FOLFOX4组明显延长(12.9月 vs. 10.8月,P=0.0011),而贝伐珠单抗单药组OS最短,为10.2月(18),PFS也显示了同样的结果(7.3月vs. 4.7月vs. 2.7月)。客观有效率方面,FOLFOX4联合贝伐单抗组高于FOLFOX4组,FOLFOX4组则高于贝伐珠单抗单药组。不良反应方面,FOLFOX4联合贝伐珠单抗组的3/4级高血压、出血及呕吐等发生率高于FOLFOX4组(见表4)。E3200研究表明转移性结直肠癌的二线治疗中,贝伐珠单抗联合FOLFOX4化疗可提高患者生存,且不良反应可控。虽然目前并不清楚该研究中贝伐珠单抗的高剂量是否影响了患者的临床疗效或不良反应发生率,但二线治疗选择贝伐珠单抗时需要注意和考虑到这一点。

除贝伐珠单抗外,阿柏西普也是在二线治疗中可以带来生存获益的抗血管生成药物,VELOUR研究证实了这一结论(6)。该研究纳入了一线含奥沙利铂方案化疗失败的患者,之前没有接受过伊立替康的治疗,但允许接受过贝伐珠单抗治疗。入组患者中约有30%使用过贝伐珠单抗。患者随机接受FOLFIRI联合阿柏西普(每个周期4 mg/kg)或联合安慰剂治疗。研究结果显示:阿柏西普组OS以及PFS均比安慰剂组延长,有统计学显著差异,临床上则表现为延长1-2月的微小获益。阿柏西普不良反应类型与贝伐珠单抗类似,包括出血,动静脉血栓事件和蛋白尿,但其3/4级高血压发生率为19.3%,高于贝伐珠单抗。此外阿柏西普与化疗联用时恶心、呕吐和腹泻的发生率亦更高,这些反应通常和在贝伐珠单抗使用时并不明显。目前还缺乏头对头的研究比较二线治疗中贝伐珠单抗和阿柏西普的优劣,因此不良反应可能是在这两种药物中进行抉择的决定性因素。

VELOUR研究的一个重要亚组分析是评估一线贝伐珠单抗联合含奥沙利铂化疗方案的使用与否对二线阿柏西普联合FOLFIRI的疗效和安全性的影响(19)。研究纳入病例时无须考虑患者一线是否用过贝伐珠单抗。研究者将是否使用过贝伐珠单抗进行分析时发现:虽然没使用过贝伐珠单抗治疗的患者有更获益的趋势,但没有达到统计学差异,表明即使一线治疗使用过贝伐珠单抗,也不影响二线阿柏西普联合FOLFIRI的疗效(见表4,5)。接受阿柏西普治疗的患者中,用过或未用过贝伐珠单抗者之间3-4级不良反应发生率比较无差异。

另外,一项欧洲进行的临床试验探讨了贝伐珠单抗在转移性结直肠癌一、二线跨线治疗的问题(20)。入组患者一线治疗时均接受过贝伐珠单抗联合含奥沙利铂或伊立替康的化疗方案,进展后二线治疗选择交替的化疗方案,再随机分如化疗联合贝伐珠单抗组(跨线治疗)和单纯化疗组。研究中二线化疗方案虽不统一,但入跨线治疗组的患者均仍继续使用贝伐珠单抗。结果显示:贝伐珠单抗的跨线治疗策略明显延长了患者的OS和PFS(见表5),3级及以上不良反应发生率较对照组轻度升高,其中致死性不良反应(5级)贝伐组有4例,对照组为3例。权衡获益和风险后,该研究认为即使一线治疗已使用贝伐珠单抗,二线治疗在化疗基础上继续联合贝伐珠单抗仍是合理的选择。

需要注意是,阿柏西普在二线治疗中只有与FOLFIRI方案联合有证据,因此若患者一线治疗使用以伊立替康为基础的化疗方案,目前还没有数据支持阿柏西普联合含奥沙利铂为基础的化疗作为二线治疗。那么这种情况下是否需要在二线含奥沙利铂方案基础上联合抗血管生成药物呢?前述研究已充分说明无论一线治疗中是否使用过,二线治疗均可考虑加入贝伐珠单抗(18,20)。至今我们尚不清楚在转移性结直肠癌的二线治疗中贝伐单抗与阿柏西普孰优孰劣,但无论一线治疗使用过何种化疗方案以及是否使用贝伐珠单抗,二线治疗均可继续选择抗血管生成药物联合化疗,具体药物可以根据所选化疗方案以及不同抗血管生成药物的潜在不良反应类型来选择。

难治性转移性结直肠癌的抗血管生成治疗

抗血管生成药物在转移性结直肠癌一、二线治疗的价值被证明后,有研究进一步评估了对除贝伐珠单抗外的所有标准化疗均失败的难治性患者中贝伐珠单抗的疗效。这项单臂试验中,对伊立替康和奥沙利铂均耐药的转移性结直肠癌患者接受了贝伐珠单抗联合亚叶酸钙/5-FU(由医生选择推注或持续滴注)的治疗(21)。该研究主要入组条件是患者之前不能接受过贝伐珠单抗治疗。客观有效率为4%,不良反应与其他研究相当,从而表明对于多线化疗无效的患者,贝伐珠单抗仍能带来一些临床获益。

CORRECT研究则证明了当转移性结直肠癌患者经过所有已上市的标准方案治疗后仍疾病进展时,瑞戈非尼可使患者受益(8)。研究纳入的患者必须接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和贝伐珠单抗治疗,Kras野生型的还必须使用过西妥昔单抗或帕尼单抗。患者随机接受瑞戈非尼(160 mg qd,d1-21,28天为一个周期)或安慰剂治疗。与安慰剂相比,瑞戈非尼组OS在统计学上显著优于安慰剂组(6.4月 vs. 5.0月),但临床实际获益有限,平均仅延长1.4个月。两组客观有效率都很低,无统计学差异,但瑞戈非尼组疾病控制率明显高于安慰剂组(41.9% vs. 14.9%)。值得一提的是,瑞戈非尼是首个被证实治疗转移性结直肠癌患者有效的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂,之前已提到其他类似药物均以失败告终。瑞戈非尼是一个多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,目前尚不清楚其临床效果是否仅归因于其抑制VEGF受体作用。

在有临床获益情况下,瑞戈非尼组患者3/4级不良反应总发生率达到54%,而安慰剂组为14%(8)。主要3/4级不良反应包括手/足综合症、疲乏、腹泻、高血压和皮疹。基于CORRECT的研究结果,瑞戈非尼被批准用于治疗对其他所有标准治疗均无效的难治性转移性结直肠癌患者。但是,除非是临床试验,该药目前还不能用于仍有其他已上市药物选择的患者。

小结

抗血管生成药物已成为转移性结直肠癌的重要治疗手段,可与多种化疗方案联合,并可应用于各线治疗。贝伐珠单抗目前有转移性结直肠癌一、二线治疗的适应症,也是目前唯一获批用于一线治疗的抗血管生成药物。阿柏西普联合FOLFIRI化疗在二线治疗中显示了生存获益,而瑞戈非尼在三线及后线治疗中仍可有效。即使是过往接受过抗-VEGF治疗的转移性结直肠癌患者,后线治疗中持续性使用抗血管生成药物仍有意义,不同作用机制的抗血管生成药物均显示了临床获益。

一线治疗中贝伐珠单抗可以与含伊利替康或者奥沙利铂的多药化疗方案联用(4,10-13)。目前还没有足够证据证明一线治疗贝伐珠单抗联合任一单药化疗的有效性和安全性,因此是否选择加用贝伐珠单抗作一线治疗需要考量患者个体对不良反应的预期耐受性。对于不能耐受奥沙利铂或伊立替康的患者,只有较少的证据支持贝伐珠单抗可与5-FU单药联用,而这一证据来自于一个极特殊的老年人群(14)。

贝伐珠单抗与各种化疗方案的联合已被公认会增加不良反应的发生,各方案之间的不良反应发生率大致相似,目前还没有试验进行直接比较其与不同化疗方案的联合。所有研究虽然都提示贝伐珠单抗相关不良反应易于处理,但选择其与传统化疗方案联用时,患者对贝伐的耐受性应该作为重要决定因素。

现已有足够多的证据支持一线治疗进展的转移性结直肠癌患者更换二线治疗时应该考虑加用抗血管生成药物,无论一线治疗时是否使用过贝伐珠单抗,持续抗血管生成治疗均可以为患者带来生存和有效率提高,且不良反应可以接受。若患者一线治疗时已使用贝伐珠单抗联合含伊立替康或奥沙利铂的方案,高级别证据支持在二线治疗交替换用化疗方案同时继续跨线联合贝伐珠单抗(18,20)。

若一线化疗方案为含奥沙利铂方案,二线治疗还可选择阿柏西普联合FOLFIRI(6),亚组分析提示无论一线使用贝伐珠单抗与否,生存获益均存在,尽管研究不能确定两者之间是否有统计学差异(19)。对于伊立替康耐药的患者,二线治疗使用阿柏西普联合含奥沙利铂方案没有依据,不应该在临床试验以外的患者中使用,而且此种情况下可选择贝伐珠单抗,其不良反应与阿柏西普相似。

对所有标准化疗均耐药的难治性患者而言,抗血管生成药物仍然是其后续治疗的重要选择。含奥沙利铂和伊立替康方案都耐药却从未使用过贝伐珠单抗的患者,证据支持选择贝伐珠单抗联合5-FU单药。但临床中到了三线治疗患者还未接受过贝伐珠单抗治疗的情况并不多见(21)。因此瑞戈非尼更具临床实用性,它可用于治疗对包括贝伐珠单抗在内的所有药物均耐药的患者(8)。

我们进一步需要思考的问题是如何在转移性结直肠癌治疗中个体化地选择各种抗血管生成药物。目前认为,患者年龄增大并不会增加贝伐珠单抗不良反应发生的几率(14)。但这一观点并没有考虑到对于超过某一年龄限的患者,贝伐珠单抗不良反应是否会增加死亡率和并发症率。除年龄外,另一个需要考虑的因素是抗血管生成药物的某些不良反应是否会影响这类药物的重复使用?例如,患者一线治疗使用贝伐珠单抗后出现了肠穿孔(被认为是其最严重的不良反应),那后续治疗是否就不能再使用其他的抗血管生成药物?另一个协助筛选适宜病人的方法是肿瘤的生物学特征,通过检测和鉴定不同的生物标记物来甄别药物最适人群变得非常重要,这些生物学信息将指导临床医生更好地权衡这类药物给患者个体可能带来的利弊,最终做出正确的临床决策。

由于上述这些抗血管生成药物在各线治疗中,以及在具有不同个体特征的患者中表现出有效性和耐受性的差异,因此在上述各种情况下分别进行药物头对头的研究以直接比较其有效性和安全性就显得尤为重要。没有明确每种抗血管生成药物在每一线治疗或与每一种化疗药物配伍的有效性和耐受性之前,抗血管生成药物的临床应用只能基于已有证据,限定于目前被批准的临床适应症。虽仍有很多问题亟待解决,但庆幸的是在转移性结直肠癌患者的全程治疗中已有了许多不同的抗血管生成治疗方案供临床医生选择。

致谢

Disclosure: Dr Hwang is a consultant and speaker for Roche/Genentech, Bayer and Onyx; Dr Smaglo declare no conflict of interest.

 

作者|Brandon G. Smaglo 1 , Jimmy Hwang 1

1 Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University Hospital, Podium B, 3800 Reservoir Road, NW, Washington, DC 20007, USA

翻译|周继陶,邱萌

审校|秦文星

 

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doi:10.3978/kysj.2014.1.1527

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